Allgemein Aufgaben: - Energiespeicherung - Bestandteile der Phospholipidmembran - Vorstufe für Synthese der Steroidhormone und Gallensäuren - L. sind lipophil, also hydrophobin org. Lösungsmitteln wie Benzol oder Ether gut löslich, in Wasser nicht - Doppelbindungen von mehrfach ungesättigten FS fast nie konjugiert sondern isoliert Wichtige Fettsäuren Buttersäure: - 4 Palmitinsäure: - 16 Stearinsäure: - 18 Ölsäure: - 18:1;9 Linolsäure: - 18:2;9,12 (ω6) Linolensäure: - 18:3;9,12,15 (ω3) Arachidonsäure: - 20:4;5,8,11,14 (ω6) Glycerophospholipide Aufbau, Spaltung, Wichtige Aufbau: - Glycerin - 2 FS - Phosphorsäure - Org. Verbindung An C1 und C2 des Glyc je 1 FS An C3 eine Phosphorsäure -> Zusammen: Glycerophosphatid Spaltung: - Phospholipase A1 spaltet Fettsäure an C1 - Phospholipase A2 spaltet Fettsäure an C2 - Phospholipase C spaltet P.säureDIESTERbindung zum C3 - Phospholipase D spaltet 2. PSDB zum Cholin -> "Phosphorsäurediesterasen" Lecithin: - Glycerophosphatid + Cholin Serin/ Ethanolamin: - Ethanolamin = biogenes Amin von Serin - entsteht in Pyridoxalphosphat-abhängiger Reaktion - sind beide an Glycerophosphatide gebunden, entstehen Kephaline (Phosphatidylserin bzw Phosphatidylethanolamin) -> Phosphatidylserin trägt zwei negative Ladungen und eine positive Cardiolipin: - Glycerin als Verbindung zwischen 2 Glyerophosphatiden - nur in Mitomembran! Sphingophospholipide Aufbau, Facts, Wichtige Aufbau: - Sphingosin - 1 FS - 1 Phosphorsäure - 1 org. Verbindung liegt als Grundbaustein der Lipide immer als Ceramid vor -> Sphingosin + FS -> Amidbindung zu FS (-N-C-) - Sphingomyelin in äußerer Schicht der Lipiddoppelschicht und in Myelinscheiden des ZNS besonders häufig -> Ceramid + Phosphorsäure + Cholin Glykolipide Sphingoglykolipide - Ceramid + Kohlenhydratanteil - Cerebroside = Ceramid + Galaktose o. Glucuse (10% der Trockenmasse des Gehirns) - Sulfatide = Ceramid + Schwefelsäureester des Monosaccharids - Ganglioside = Ceramid + komplexer KHanteil mit Sialinsäurerest(en) -> haben hydrophobem Ceramid"anker" in Membran befestigt -> KHanteil IMMER extrazellulär zB: Blutgruppenantigene Glyceroglykolipide - Glycerin + 2 FS + KHanteil Isoprenoide Terpene - fettlösliche Vitamine (zB Tocophenol - VitE) - Dolichol (enthält 10-20 Isoprenuntereinheiten; an Synthese der Glykoproteine beteiligt) - Ubichinon Steroide - entstehen durch Zyklisierung aus Squalen - Sterangerüst Hormonelle Regulation der Lipolyse im Fettgewebe Energiebedarf↑ -> Adrenalin↑ (β2) -> Adenylatzyklase aktiviert -> cAMP↑ -> Lipolyse↑ Energiebedarf↓ -> Insulin↑ -> Phosphodiesterase aktiviert -> cAMP↓ -> Lipolyse↓ Import von FS in Mitochondrien FS sind reaktionsträge -> müssen aktiviert werden FS -ATP-PP-> Acyl-AMP (Acyl-Adenylat) -CoA-AMP-> Acyl-CoA Enzyme: Acyl-CoA-Synthethasen

- Mutationen in Genen, die für Enzyme des Carnitin-Shuttles codieren, führen zu erblicher generalisierter Muskelschwäche Abbau von Glycerin - in Leber aufgenommen - Glycerin -ATP-ADP-> Gly-3-Ph -NAD-NADH+H-> Dihydroxyacetonphosphat Enzyme: Glycerin-Kinase, Gly-3-Ph-DH -> dann in Glykolyse oder Gluconeogenese -> Adipozyten haben keine Glycerin-Kinase -> geben alles Glycerin ins Blut ab Fettsäureabbau - Abbau von FS mit bis zu 18C in Mitos - >18C: Peroxisomen (FS werden dort auf C8 verkürzt)

-> 2 Dehydrierungen, 1 Hydratisierung! -> DB an der Stelle eingebaut, wo später abgespalten wird (TRANS-Konfiguration!) Insgesamt: 2 Dehydrierungen 1 Hydratisierung Pro Durchlauf: - 1 Acetyl-CoA - 1 NADH+H⁺ - 1 FAHD₂ Bsp Stearinsäure (C18): - 9 Acetyl-CoA - 8 FADH₂ - 8 NADH+H⁺ (C4 am Ende direkt in 2 Acetyl-CoA) Elektronen der Acyl-CoA-DH (FADH₂) über ETF und ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase zu Ubichinon FS-Abbau in Peroxisomen - FADH₂ wird zu FAD oxidiert, dabei entsteht aus O₂ H₂O₂ (Katalase macht daraus H₂O und O₂) - NADH wird ins Zytosol exportiert - Acetyl-CoA wird auch exportiert β-Oxidation ungesättigter FS + ungeradzahliger FS ungesättigte FS: - DB der ungesättigten weisen fast immer cis-Konfiguration auf -> Enoyl-CoA-Hydratase erkennt jedoch nur Substrate in trans-Konfiguration -> bei benachbarten DB (CH=CH-CH=CH): teilweise Reduktion (CH₂-CH=CH-CH₂) Enzym: Dienoyl-CoA-Reduktase

ungeradzahlige FS: - bei letztem Zyklus bleibt Propionyl-CoA (C3) übrig! -> + CH₂ = Succinyl-CoA (eine Biotin-abhängige und eine Cobalamin-abhängige Reaktion)

Regulation der β-Oxidation Schlüsselenzym: Carnitin-Acyltransferase 1 -> Hemmung durch Malonyl-CoA (Zwischenprodukt der FS-Synthese) Abbau der Ketonkörper - Aceton entsteht aus Acetoacetat (Decarboxylierung) -> wertlos, z.T. mit Urin, z.T. abgeatmet - Ketonkörperverwertung nur in Mitos von extrahepatischen Geweben Energiebilanz 1 β-Hydroxybutyrat: - 1 NADH - 2,5 ATP - 2 Acetyl-CoA - 20 ATP - Aktivierungsenergie - -1GTP Insgesamt: 21,5 ATP

Ketogenese

- Ketonkörper-Konzentration kann bis auf 8mM steigen - Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat sind Carbonsäuren -> Azidose bei Fasten und Diabetes mellitus Fettsäuresynthese - benötigt Acetyl-CoA - entsteht aus Pyruvat katalysiert durch Pyruvat-DH Problem: Pyruvat-DH in Mitos, FS-Synthese aber im Zytosol, Acetyl-CoA kann Membran nicht passieren! Lösung: Acetyl-CoA ---Citrat-Synthase---> Citrat

Dann: Citrat/Malat-Antiporter (Citrat-Shuttle)

-> Oxalacetat dann durch zytosolische Malatdehydrogenase zu Malat reduziert -> Wichtig! Citratzyklus muss wieder aufgefüllt werden: Anaplerotische Reaktion im Mito

eigentliche FS-Synthese: Merke: - FS-Synthese liefert ausschließlich gesättigte FS - Wichtigstes Produkt: Palmitinsäure (16C) - in jedem Zyklus 1 Malonyl-CoA verbraucht -> Kettenverlängerung in Mitos und ER möglich (stets am COOH-Ende) -> ungesättigte FS entstehen nachträglich im ER 1. Schritt Aktivierung des Acetyl-CoA durch Carboxylierung der Methylgruppe

Acetyl-CoA-Carboxylase = Schrittmacherenzym Merke: Malonyl-CoA hemmt Carnitin-Acyltransferase -> nicht gleichzeitig FS-Synthese und Verbrauch! FS-Synthase: - im Zytosol - Multienzymkomplex - verlängert entstehende FS pro Runde um 2C Aufbau: - bindet die entstehende FS + ein Malonyl gleichzeitig als Thioester -> zentrale SH-Gruppe: Teil einer prosthetischen Gruppe, die Phosphopantetheinrest heißt und am Acyl-Carrier-Protein verankert -> peripere SH-Gruppe: von einem Cystein des Enzyms exponiert Merke: Substrate kovalent gebunden, neue Substrate immer erst am zentralen SH!

Synthese ungeradzahliger FS: - statt Acetyl-CoA als Starter: Propionyl-CoA Synthese ungesättigter FS: - in Leber mittels einer Desaturase (Oxygenase):

Reaktionsprodukt reagiert schnell mit CoA! Regulation der FS-Synthese - Acetyl-CoA-Carboxylase allosterisch durch Citrat stimuliert -> Energie↑ -> ATP↑ -> CC gehemmt -> Citratkonz.↑ -> Citrat-Export↑ -> Citrat stimuliert Acetyl-CoA-Carboxylase - Hemmung der A-CoA-C durch Produkt Palmitoyl-CoA (allosterisch) - Adrenalin u. Glukagon: Phosphorylierung -> Inaktivierung - Insulin: Dephosphorylierung -> Aktivierung Transkriptonsfaktor SREBP-1c: -> Synthese von SREBP-1c durch Insulin gefördert, durch Glukagon gehemmt -> als Vorläufer pSREBP-1c in ER-Membran eingelagert -> Transport zum Golgi -> Abspaltung -> durch Kernpore zum Zellkern -> induziert Transkription der Acetyl-CoA-Carboxylase u. der FS-Synthase (bei Cholesterin: SREBP-2)