Proteasome frei im Zytosol vorkommende Proteinkomplexe, die vor allem falsch gefaltete und gealterte Proteine unter ATP-Verbrauch abbauen. Diese werden zuvor mit Ubiquitin markiert (ubiquitiniert). Dabei ist Ubiquitin kovalent über Amidbindung mit Protein verbunden Proteasomen katalysieren die Spaltung von Peptidbindungen vor allem hinter sauren, basischen und hydrophoben Aminosäuren Transaminierung, Desaminierung, Decarboxylierung - Die drei wichtigsten Mechanismen, die den Aminosäurenabbau einleiten! Transaminierung - durch Transaminasen katalysiert - benötigen Pydridoxalphosphat (PALP) das sich vom Vitamin B6 (Pyridoxin) ableitet -> übertragen die Aminogruppe einer Aminosäure, die kovalent an PALP gebunden ist, auf eine a-Ketosäure Wichtige Beispiele: Alanintransaminase (ALT; früher GPT: Glut-Pyruvat-Transaminase)

Aspartattransaminase (AST; früher GOT: Glut-Oxalacetat-Transaminase)

Desaminierung Aminogruppe wird entfernt. 3 Typen: Oxidative Desaminierung Durch Oxidation von Glut zu a-Ketoglutarat und NH₄⁺ entstehen Reduktionsäquivalente (NADPH) Wichtig: umgekehrte Reaktion auch möglich (reduktive Aminierung)

Hydrolytische Desaminierung Aminogruppen aus Carbonsäureamidbindungen (CONH₂) werden hydrolytisch abgespalten -> betrifft nur Glutamin und Asparagin (z.B. Glutamin -> Glutamat) Eliminierende Desaminierung Serin, Threonin und Cystein (OH oder SH an β-C-Atom) Imin ensteht, dann hydrolytische Bildung einer a-Ketosäure + Ammoniak -> Coenzym wieder PALP Decarboxylierung Dadurch entstehen biogene Amine Coenzym immer PALP Abbau der biogenen Amine erfolgt durch Monoaminooxidasen (MAO) bzw Diaminoxidasen (DAO) !! -> durch MAO-Hemmer wird der Abbau der biogenen Amine vermindert (zB Behandlung von Depressionen)

Harnstoffzyklus Ammoniak wird bei Aminoabbau frei, wird dann von vielen Zellen peripherer Organe übertragen auf - Glutamat (durch Glutaminsynthethase) - Pyruvat - es entsteht Alanin Harnstoff enthält zwei Stickstoffatome, eines aus Ammoniak, eines aus Aspartat 1. Schritt geschwindigkeitsbestimmend! Enzym: Carbamoylphosphatsynthetase-I (CPS-I) - Kondensation ! CPS II befindet sich im Zyotsol und ist an Pyrimidinsynthese beteiligt ! 2. Schritt Enzym: Ornithintranscarbamoylase Citrullin im Austausch gegen Ornithin in das Zytosol 3. Schritt Enzym: Argininosuccinatsynthetase 4. Schritt: Enzym: Argininosuccinatlyase !! Mangel an dem Enzym führt zur Ammoniakausscheidung mit Urin 5. Schritt: Enzym: Arginase-I - Harnstoff nun gut löslich und über Blut zu Niere Schicksal des Fumarats 1) ENTWEDER in Citratzyklus (im Zytosol zu Malat, dann über Malat-Aspartat-Shuttle in Mito) 2) ODER Regeneration von Aspartat (über Malat zu Oxalacetat, dann durch AST - es entstehen aus Oxalacetat und Glutamat: Aspartat und a-Ketoglutarat -> Aspartat dann entweder wieder in den Harnstoffzyklus -> oder als Aminogruppendonator für Synthese von Inosinmonophosphat (IMP) und Synthese von AMP aus IMP

Energiebilanz Harnstoffzyklus - Im ersten Schritt 2 ATP - Im dritten Schritt 1 ATP zu AMP und PP - PP dann noch zu 2P -> er werden also vier energiereiche Bindungen gespalten Nettoreaktionsgleichung: NH₃ + HCO₃^- + Aspartat + 3 ATP -> Harnstoff + Fumarat + 2 ADP + 2P_i + 1 AMP + 2 P_i !!! 1g Harnstoff (im Urin) entspricht 3g mit Nahrung aufgenommenem Protein !! Regulation Harnstoffzyklus und Enzymdefekte - Auf Stufe der Carbamoylphosphatase-I - Allosterischer Aktivator ist N-Acetylglutamat (wird bei erhöhtem Glutspiegel aus Acetyl-CoA und Glut gebildet) Enzymdefekte - häufigster Defekt betrifft Ornithin-Transcarbamoylase -> Metabolitemenge vor entsprechendem Enzym erhöht, danach vermindert -> hier: NH₄⁺ reichtert sich an, Citrullin und Harnstoff nehmen ab - Bei Defekt der Argininosuccinat-Synthetase: NH₄⁺, Ornithin, Citrullin, Aspartat reichern sich an, Arginin und Harnstoff nehmen ab Methioninabbau Methionin + ATP -> S-Adenosylmethionin (SAM = wichtiger Methylgruppendonator) CH₃ wird abgespalten -> S-Adenosylhomocystein Hydrolysierung -> Homocystein Rückwandlung durch Methionin-Synthase (Vit B₁₂; Methyl-FH4) oder weiterer Abbau zu Cystathionin durch Cystathionin-β-Synthase (Vit-B₆-abhängig!!) Hyperhomocysteinämie Entweder Cystathionin-β-Synthase (Vit B₆) oder N⁵,N¹⁰-Methylentetrahydrofolatreduktase defekt Ist die Reduktase defekt, entsteht Mangel an Methyl-FH₄ und Homocystein reichert sich an Ursache: Mangel an Folsäure, Vit B₆ und Vit B₁₂ Folge: Herz-Kreislauf-Erkr., Herzinfarktrisiko Ahornsirupkrankheit Störung der oxidativen Decarboxylierung von verzweigten a-Ketosäuren (bei Abbau von Valin, Leucin, Isoleucin) Bei thiaminabhängiger Form lässt sich Aktivität des beteiligten Enzyms durch Gabe von Vit B₁ (Thiamin) steigern Dazu verringerte Zufuhr dieser (essentiellen) Aminos Phenylalaninabbau unter O₂-Verbrauch durch Phenylalanin-Hydroxylase hydroxyliert -> Tyrosin Coenzym: Tetrahydrobiopterin Phenylketonurie Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase dann Transaminierung zu Phenylpyruvat -> Ausscheidung mit Urin Folge: geistige Retardierung, Mangel an Tryptophan -> weniger Serotonin und Melanin -> schwache Pigmentierung von Haut und Haaren Guthrie-Test bei jedem Neugeb. am 4. oder 5. Tag !! Auch Aspartam ist zu meiden (Asparaginsäure und Phenylalanin) Atypische Phenylketonurie: Tetrahydrobiopterin-Synthese gestört -> Phenylalanin steigt Behandlung: Gabe von L-Dopa Tryptophan (altern. Abbau, Vorstufe von) alternativer Weg: wird zu Chinolat und dann Nicotinsäureamid (Vorstufe von NADH) Serotonin: Tryp. zu 5-Hydroxytryptophan hydroxyliert, dann zu 5-Hydroxytryptamin decarboxyliert (= Serotonin) Melatonin: entsteht aus Serotonin durch Acetylierung und Methylierung (wichtig für Schlaf-Wach-Rhythmus; in Hypophyse gebildet) Tyrosin-Abbau (Vorstufe von) Phenylalanin -> Tyrosin -> Dopa (wieder hydroxyliert) -> Dopamin (biogenes Amin von Dopa) -> Noradrenalin (Hydroxylierung; Vit-C) -> Adrenalin (Methylierung; SAM) Melanin: über Dopa zu Dopachinon, dann polymerisieren mehrere Indol-5,6-Chinon zu Melanin Albinismus: kann (wtf) an Defekt der Tyrosin-Hydroxylase