Lipide und Ketonkörper

• Aufgaben:
• - Energiespeicherung
• - Bestandteile der Phospholipidmembran
• - Vorstufe für Synthese der Steroidhormone und Gallensäuren

• - L. sind lipophil, also hydrophobin org. Lösungsmitteln wie Benzol oder Ether gut löslich, in Wasser nicht
• - Doppelbindungen von mehrfach ungesättigten FS fast nie konjugiert sondern isoliert

• Buttersäure:
• - 4

• Palmitinsäure:
• - 16

• Stearinsäure:
• - 18

• Ölsäure:
• - 18:1;9

• Linolsäure:
• - 18:2;9,12 (ω6)

• Linolensäure:
• - 18:3;9,12,15 (ω3)

• Arachidonsäure:
• - 20:4;5,8,11,14 (ω6)

• Aufbau:
• - Glycerin
• - 2 FS
• - Phosphorsäure
• - Org. Verbindung

• An C1 und C2 des Glyc je 1 FS
• An C3 eine Phosphorsäure
• -> Zusammen: Glycerophosphatid

• Spaltung:
• - Phospholipase A1 spaltet Fettsäure an C1
• - Phospholipase A2 spaltet Fettsäure an C2
• - Phospholipase C spaltet P.säureDIESTERbindung zum C3
• - Phospholipase D spaltet 2. PSDB zum Cholin
• -> "Phosphorsäurediesterasen"

• Lecithin:
• - Glycerophosphatid + Cholin

• Serin/ Ethanolamin:
• - Ethanolamin = biogenes Amin von Serin
• - entsteht in Pyridoxalphosphat-abhängiger Reaktion
• - sind beide an Glycerophosphatide gebunden, entstehen Kephaline (Phosphatidylserin bzw Phosphatidylethanolamin)
• -> Phosphatidylserin trägt zwei negative Ladungen und eine positive

• Cardiolipin:
• - Glycerin als Verbindung zwischen 2 Glyerophosphatiden
• - nur in Mitomembran!

• Aufbau:
• - Sphingosin
• - 1 FS
• - 1 Phosphorsäure
• - 1 org. Verbindung

• liegt als Grundbaustein der Lipide immer als Ceramid vor
• -> Sphingosin + FS
• -> Amidbindung zu FS (-N-C-)

• - Sphingomyelin in äußerer Schicht der Lipiddoppelschicht und in Myelinscheiden des ZNS besonders häufig
• -> Ceramid + Phosphorsäure + Cholin

• Sphingoglykolipide
• - Ceramid + Kohlenhydratanteil

• - Cerebroside = Ceramid + Galaktose o. Glucuse (10% der Trockenmasse des Gehirns)
• - Sulfatide = Ceramid + Schwefelsäureester des Monosaccharids
• - Ganglioside = Ceramid + komplexer KHanteil mit Sialinsäurerest(en)

• -> haben hydrophobem Ceramid"anker" in Membran befestigt
• -> KHanteil IMMER extrazellulär
• zB: Blutgruppenantigene

• Glyceroglykolipide
• - Glycerin + 2 FS  + KHanteil

• Terpene
• - fettlösliche Vitamine (zB Tocophenol - VitE)
• - Dolichol (enthält 10-20 Isoprenuntereinheiten; an Synthese der Glykoproteine beteiligt)
• - Ubichinon

• Steroide
• - entstehen durch Zyklisierung aus Squalen
• - Sterangerüst

Energiebedarf↑ -> Adrenalin↑ (β2) -> Adenylatzyklase aktiviert -> cAMP↑ -> Lipolyse↑

Energiebedarf↓ -> Insulin↑ -> Phosphodiesterase aktiviert -> cAMP↓ -> Lipolyse↓

FS sind reaktionsträge -> müssen aktiviert werden

FS -ATP-PP-> Acyl-AMP (Acyl-Adenylat) -CoA-AMP-> Acyl-CoA

Enzyme: Acyl-CoA-Synthethasen



- Mutationen in Genen, die für Enzyme des Carnitin-Shuttles codieren, führen zu erblicher generalisierter Muskelschwäche

• - in Leber aufgenommen
• - Glycerin -ATP-ADP-> Gly-3-Ph -NAD-NADH+H-> Dihydroxyacetonphosphat

Enzyme: Glycerin-Kinase, Gly-3-Ph-DH

• -> dann in Glykolyse oder Gluconeogenese
• -> Adipozyten haben keine Glycerin-Kinase -> geben alles Glycerin ins Blut ab

• - Abbau von FS mit bis zu 18C in Mitos
• - >18C: Peroxisomen (FS werden dort auf C8 verkürzt)

• 
• -> 2 Dehydrierungen, 1 Hydratisierung!

-> DB an der Stelle eingebaut, wo später abgespalten wird (TRANS-Konfiguration!)

• Insgesamt:
• 2 Dehydrierungen
• 1 Hydratisierung

• Pro Durchlauf:
• - 1 Acetyl-CoA
• - 1 NADH+H⁺
• - 1 FAHD₂

• Bsp Stearinsäure (C18):
• - 9 Acetyl-CoA
• - 8 FADH₂
• - 8 NADH+H⁺
• (C4 am Ende direkt in 2 Acetyl-CoA)

Elektronen der Acyl-CoA-DH (FADH₂) über ETF und ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase zu Ubichinon

• - FADH₂ wird zu FAD oxidiert, dabei entsteht aus O₂ H₂O₂ (Katalase macht daraus H₂O und O₂)
• - NADH wird ins Zytosol exportiert
• - Acetyl-CoA wird auch exportiert

• ungesättigte FS:
• - DB der ungesättigten weisen fast immer cis-Konfiguration auf
• -> Enoyl-CoA-Hydratase erkennt jedoch nur Substrate in trans-Konfiguration

• -> bei benachbarten DB (CH=CH-CH=CH):
• teilweise Reduktion (CH₂-CH=CH-CH₂)
• Enzym: Dienoyl-CoA-Reduktase

• ungeradzahlige FS:
• - bei letztem Zyklus bleibt Propionyl-CoA (C3) übrig!
• -> + CH₂ = Succinyl-CoA
• (eine Biotin-abhängige und eine Cobalamin-abhängige Reaktion)

• Schlüsselenzym: Carnitin-Acyltransferase 1
• -> Hemmung durch Malonyl-CoA (Zwischenprodukt der FS-Synthese)

• - Aceton entsteht aus Acetoacetat (Decarboxylierung)
• -> wertlos, z.T. mit Urin, z.T. abgeatmet

- Ketonkörperverwertung nur in Mitos von extrahepatischen Geweben

• Energiebilanz 1 β-Hydroxybutyrat:
• - 1 NADH - 2,5 ATP
• - 2 Acetyl-CoA - 20 ATP
• - Aktivierungsenergie - -1GTP
• Insgesamt: 21,5 ATP

• - Ketonkörper-Konzentration kann bis auf 8mM steigen
• - Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat sind Carbonsäuren -> Azidose bei Fasten und Diabetes mellitus

• - benötigt Acetyl-CoA
• - entsteht aus Pyruvat katalysiert durch Pyruvat-DH

Problem: Pyruvat-DH in Mitos, FS-Synthese aber im Zytosol, Acetyl-CoA kann Membran nicht passieren!

Lösung: Acetyl-CoA ---Citrat-Synthase---> Citrat



Dann: Citrat/Malat-Antiporter (Citrat-Shuttle)



-> Oxalacetat dann durch zytosolische Malatdehydrogenase zu Malat reduziert

-> Wichtig! Citratzyklus muss wieder aufgefüllt werden: Anaplerotische Reaktion im Mito



eigentliche FS-Synthese:

• Merke:
• - FS-Synthese liefert ausschließlich gesättigte FS
• - Wichtigstes Produkt: Palmitinsäure (16C)
• - in jedem Zyklus 1 Malonyl-CoA verbraucht

• -> Kettenverlängerung in Mitos und ER möglich (stets am COOH-Ende)
• -> ungesättigte FS entstehen nachträglich im ER

• 1. Schritt
• Aktivierung des Acetyl-CoA durch Carboxylierung der Methylgruppe

Acetyl-CoA-Carboxylase = Schrittmacherenzym

Merke: Malonyl-CoA hemmt Carnitin-Acyltransferase -> nicht gleichzeitig FS-Synthese und Verbrauch!

• FS-Synthase:
• - im Zytosol
• - Multienzymkomplex
• - verlängert entstehende FS pro Runde um 2C

• Aufbau:
• - bindet die entstehende FS + ein Malonyl gleichzeitig als Thioester
• -> zentrale SH-Gruppe: Teil einer prosthetischen Gruppe, die Phosphopantetheinrest heißt und am Acyl-Carrier-Protein verankert
• -> peripere SH-Gruppe: von einem Cystein des Enzyms exponiert

Merke: Substrate kovalent gebunden, neue Substrate immer erst am zentralen SH!

• Synthese ungeradzahliger FS:
• - statt Acetyl-CoA als Starter: Propionyl-CoA

• Synthese ungesättigter FS:
• - in Leber mittels einer Desaturase (Oxygenase):

Reaktionsprodukt reagiert schnell mit CoA!

- Acetyl-CoA-Carboxylase allosterisch durch Citrat stimuliert

-> Energie↑ -> ATP↑ -> CC gehemmt -> Citratkonz.↑ -> Citrat-Export↑ -> Citrat stimuliert Acetyl-CoA-Carboxylase

- Hemmung der A-CoA-C durch Produkt Palmitoyl-CoA (allosterisch)

• - Adrenalin u. Glukagon: Phosphorylierung -> Inaktivierung
• - Insulin: Dephosphorylierung -> Aktivierung

• Transkriptonsfaktor SREBP-1c:
• -> Synthese von SREBP-1c durch Insulin gefördert, durch Glukagon gehemmt

• -> als Vorläufer pSREBP-1c in ER-Membran eingelagert
• -> Transport zum Golgi -> Abspaltung

• -> durch Kernpore zum Zellkern
• -> induziert Transkription der Acetyl-CoA-Carboxylase  u. der FS-Synthase

(bei Cholesterin: SREBP-2)