Aminostoffwechsel

• frei im Zytosol vorkommende Proteinkomplexe, die vor allem falsch gefaltete und gealterte Proteine unter ATP-Verbrauch abbauen.
• Diese werden zuvor mit Ubiquitin markiert (ubiquitiniert). Dabei ist Ubiquitin kovalent über Amidbindung mit Protein verbunden
• Proteasomen katalysieren die Spaltung von Peptidbindungen vor allem hinter sauren, basischen und hydrophoben Aminosäuren

- Die drei wichtigsten Mechanismen, die den Aminosäurenabbau einleiten!

Transaminierung

• - durch Transaminasen katalysiert
• - benötigen Pydridoxalphosphat (PALP) das sich vom Vitamin B6 (Pyridoxin) ableitet

-> übertragen die Aminogruppe einer Aminosäure, die kovalent an PALP gebunden ist, auf eine a-Ketosäure

Wichtige Beispiele:

Alanintransaminase (ALT; früher GPT: Glut-Pyruvat-Transaminase)



Aspartattransaminase (AST; früher GOT: Glut-Oxalacetat-Transaminase)



Desaminierung

Aminogruppe wird entfernt. 3 Typen:

Oxidative Desaminierung

• Durch Oxidation von Glut zu a-Ketoglutarat und NH₄⁺ entstehen Reduktionsäquivalente (NADPH)
• Wichtig: umgekehrte Reaktion auch möglich (reduktive Aminierung)

• 
• 

Hydrolytische Desaminierung

• Aminogruppen aus Carbonsäureamidbindungen (CONH₂) werden hydrolytisch abgespalten
• -> betrifft nur Glutamin und Asparagin
• (z.B. Glutamin -> Glutamat)

Eliminierende Desaminierung

Serin, Threonin und Cystein (OH oder SH an β-C-Atom)

• Imin ensteht, dann hydrolytische Bildung einer a-Ketosäure + Ammoniak
• -> Coenzym wieder PALP

Decarboxylierung

Dadurch entstehen biogene Amine

Coenzym immer PALP

• Abbau der biogenen Amine erfolgt durch Monoaminooxidasen (MAO) bzw Diaminoxidasen (DAO)
• !! -> durch MAO-Hemmer wird der Abbau der biogenen Amine vermindert (zB Behandlung von Depressionen)

• Ammoniak wird bei Aminoabbau frei, wird dann von vielen Zellen peripherer Organe übertragen auf
• - Glutamat (durch Glutaminsynthethase)
• - Pyruvat - es entsteht Alanin

Harnstoff enthält zwei Stickstoffatome, eines aus Ammoniak, eines aus Aspartat

1. Schritt

geschwindigkeitsbestimmend!

Enzym: Carbamoylphosphatsynthetase-I (CPS-I)

- Kondensation

! CPS II befindet sich im Zyotsol und ist an Pyrimidinsynthese beteiligt !



2. Schritt

Enzym: Ornithintranscarbamoylase

Citrullin im Austausch gegen Ornithin in das Zytosol



3. Schritt

Enzym: Argininosuccinatsynthetase



4. Schritt:

• Enzym: Argininosuccinatlyase
• !! Mangel an dem Enzym führt zur Ammoniakausscheidung mit Urin

5. Schritt:

Enzym: Arginase-I



- Harnstoff nun gut löslich und über Blut zu Niere

• Schicksal des Fumarats
• 1) ENTWEDER in Citratzyklus (im Zytosol zu Malat, dann über Malat-Aspartat-Shuttle in Mito)
• 2) ODER Regeneration von Aspartat (über Malat zu Oxalacetat, dann durch AST - es entstehen aus Oxalacetat und Glutamat: Aspartat und a-Ketoglutarat
• -> Aspartat dann entweder wieder in den Harnstoffzyklus
• -> oder als Aminogruppendonator für Synthese von Inosinmonophosphat (IMP) und Synthese von AMP aus IMP

• - Im ersten Schritt 2 ATP
• - Im dritten Schritt 1 ATP zu AMP und PP
• - PP dann noch zu 2P

-> er werden also vier energiereiche Bindungen gespalten

Nettoreaktionsgleichung:

• NH₃ + HCO₃^- + Aspartat + 3 ATP
• -> Harnstoff + Fumarat + 2 ADP + 2P_i + 1 AMP + 2 P_i

!!! 1g Harnstoff (im Urin) entspricht 3g mit Nahrung aufgenommenem Protein !!

• - Auf Stufe der Carbamoylphosphatase-I
• - Allosterischer Aktivator ist N-Acetylglutamat (wird bei erhöhtem Glutspiegel aus Acetyl-CoA und Glut gebildet)

Enzymdefekte

• - häufigster Defekt betrifft Ornithin-Transcarbamoylase
• -> Metabolitemenge vor entsprechendem Enzym erhöht, danach vermindert

-> hier: NH₄⁺ reichtert sich an, Citrullin und Harnstoff nehmen ab

• - Bei Defekt der Argininosuccinat-Synthetase:
• NH₄⁺, Ornithin, Citrullin, Aspartat reichern sich an, Arginin und Harnstoff nehmen ab

• Methionin + ATP -> S-Adenosylmethionin
• (SAM = wichtiger Methylgruppendonator)
• CH₃ wird abgespalten -> S-Adenosylhomocystein
• Hydrolysierung -> Homocystein
• Rückwandlung durch Methionin-Synthase (Vit B₁₂; Methyl-FH4)
• oder weiterer Abbau zu Cystathionin durch Cystathionin-β-Synthase (Vit-B₆-abhängig!!)

• Entweder Cystathionin-β-Synthase (Vit B₆)
• oder N⁵,N¹⁰-Methylentetrahydrofolatreduktase defekt
• Ist die Reduktase defekt, entsteht Mangel an Methyl-FH₄ und Homocystein reichert sich an
• Ursache: Mangel an Folsäure, Vit B₆ und Vit B₁₂
• Folge: Herz-Kreislauf-Erkr., Herzinfarktrisiko

• Störung der oxidativen Decarboxylierung von verzweigten a-Ketosäuren (bei Abbau von Valin, Leucin, Isoleucin)
• Bei thiaminabhängiger Form lässt sich Aktivität des beteiligten Enzyms durch Gabe von Vit B₁ (Thiamin) steigern
• Dazu verringerte Zufuhr dieser (essentiellen) Aminos

• unter O₂-Verbrauch durch Phenylalanin-Hydroxylase hydroxyliert -> Tyrosin
• Coenzym: Tetrahydrobiopterin

• Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase
• dann Transaminierung zu Phenylpyruvat -> Ausscheidung mit Urin
• Folge: geistige Retardierung, Mangel an Tryptophan -> weniger Serotonin und Melanin -> schwache Pigmentierung von Haut und Haaren
• Guthrie-Test bei jedem Neugeb. am 4. oder 5. Tag
• !! Auch Aspartam ist zu meiden (Asparaginsäure und Phenylalanin)
• Atypische Phenylketonurie: Tetrahydrobiopterin-Synthese gestört -> Phenylalanin steigt
• Behandlung: Gabe von L-Dopa

• alternativer Weg: wird zu Chinolat und dann Nicotinsäureamid (Vorstufe von NADH)
• Serotonin: Tryp. zu 5-Hydroxytryptophan hydroxyliert, dann zu 5-Hydroxytryptamin decarboxyliert (= Serotonin)
• Melatonin: entsteht aus Serotonin durch Acetylierung und Methylierung (wichtig für Schlaf-Wach-Rhythmus; in Hypophyse gebildet)

• Phenylalanin -> Tyrosin -> Dopa (wieder hydroxyliert) -> Dopamin (biogenes Amin von Dopa) -> Noradrenalin (Hydroxylierung; Vit-C) -> Adrenalin (Methylierung; SAM)
• Melanin: über Dopa zu Dopachinon, dann polymerisieren mehrere Indol-5,6-Chinon zu Melanin
• Albinismus: kann (wtf) an Defekt der Tyrosin-Hydroxylase