farma NLPZ

• zespół zjawisk patologicznych pojawiających się na skutek uszkodzenia tkanek. Zjawiska te prowadzą do aktywacji lub zahamowania wielu układów enzymatycznych, wtórnych przekaźników i elementów układu immunologicznego, których zadaniem jest eliminacja czynników szkodliwych i „naprawa uszkodzonej tkanki.
• 1. krótkotrwały skurcz naczyń mikrokrążenia a następnie ich rozkurcz (zaczerwienienie) i przesięk osocza
• 2. w następnym dochodzi do nacieku leukocytów i makrofagów. Zaczyna się proces fagocytozy uszkodzonej tkanki, czynników egzogennych i innych czynników wywołujących proces zapalny. Jeśli wszystko przebiega prawidłowo i zmiany są niewielkie, to proces zapalny się kończy. Jeśli uszkodzenie było znaczne lub doszło do jakich kolwiek nieprawidłowości leukocyty ulegają uszkodzeniu, a uwolnione enzymy proteolityczne rozkładają zdrową tkankę – zapalenie się rozszerza, czyli występuje stan podostry lub przewlekły.
• Uszkodzona tkanka wyzwala procesy reparacyjne – wytwarzane są duże ilości włókien kolagenu i tkanki podstawowej - jeśli są trawione przez enzymy to tworzy się ziarniak. Jeśli proces wygasa tworzy się blizna.
• Przez cały czas trwania zapalenia występuje ból i ewentualnie gorączka.
• Związki i substancje uczestniczące w procesie zapalnym nazywamy mediatorami odczynu zapalnego, najważniejsze to prostaglandyny
• Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cuklooksygenaz prostaglandynowych.

• obniżają próg bólowy
• indukują proces zapalny
• podwyższają temperaturę ciała
• zmniejszają lepkość krwi
• zmniejszają wydzielanie śluzu bł śluz żołądka
• nasilają diurezę

• powodują powstanie prostaglandyn z kwasu arachidonowego
• COX1 - żołądek, nerki
• COX3 - OUN
• COX2 konstytutywna - nerki, macica, rdzeń kręgowy
• COX2 indukcyjna - wszystkie tkanki

• nocyceptywny: (drażnienie nocyceptorów,niuszkodzone drogi czucia bolów,wrażliwy na opioidy)
• neuropatyczny: (uszkodzone drogi przewodzenia bólu,oporny na działanie opioidów)

pobudzenie receptorów -> sensytyzacja! dlatego lek podawać wcześnie

• ASA
• paracetamol
• NLPZ
• leki wspomagające

• ASA/kodeina
• ASA/hydrokodon
• ASA/dihydroksykodeina
• tramadol
• l. wspomagające

• morfina
• metadon
• leworfanol
• buprenorfina
• fentanyl
• l. wspomagające

• hamują cyklooksygenzę(COX)
• mają różne powinowactwo do COX I i II
• podobne wskazania terapeutyczne
• podobny efekt (p/zapalny, p/bólowy, p/gorączkowy)
• stosowane również w: leczeniu objawów dny, profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych, profilaktyce raka j. grubego, leczenie ch. Alzheimera
• efekt pułapowy - po przekroczeniu pewnej dawki działanie lecznicze nie zwiększa się

• enzymy biorące udział w syntezie prostaglandyny H2 z kw. arachidynowego, który w dalszych procesach zamienia się w PGE2, PGI2, PGD2, PGF2, TXA2
• COX-1: konstytutywna - przede wszystkim bierze udział w homeostazie p. pokarmowego, płytek krwi i funkcji nerek
• hamowanie jej działania przez NLPZ prowadzi do: zniesienia działania cytoprotekcyjnego prostaglandyn w żołądku, zmniejszenia przepływu krwi przez nerki i zaburzenia działania trombocytów
• COX-2: enzym indukowany - głównie aktywowana przez mediatory zapalenia w kom. pro-zapalnych
• COX-3: odkryty niedawno w OUN, rola w st. zapalnych,blokowana przez paracetamol

• wazodylatacja<zaczerwienienie)
• efekt pro-zapalny,
• protekcja bł. śluzowej żołądka,
• hamowanie agregacji płytek,
• gorączka
• utrzymywanie drożnego p. Botalla (hamowanie jest przez to b. szkodliwe dla płodów)

• agregacja płytek,
• wazokonstrykcja

• wazodylatacja(zaczerwienienie)
• hiperalgezja!!(sentyzacja zakończeń bólowych na działanie bradykininy, histaminy i subst. P)
• efekt pro-zapalny
• hamowanie agregacji płytek

hamowanie PGI2 -> brak czynnika hamującego stymulowaną przez LTB2, adhezję aktywowanych neutrofili do śródbłonka -> spadek przepływu przez naczynia włosowate, aktywacja proteaz i wolnych rodników -> uszkodzenie śluzówki -> owrzodzeniehamowania PGE2 i PGI2 -> wzrost sekrecji soku żołądkowgo i zmniejszenie efektu cytoprotekcyjnego

• koksiby: celekoksib->jedyny który nadal jest stosowany
• Nimesulid

• fenoprofen,
• ibuprofen, po przekroczeniu 1g bardzo duże działania niepożądane
• ketoprofen,
• naproksen, - może przrywać napady dny moczanowej

• fenylobutazon - w maści
• metamizol (pyralgina)- najsilniejsze działanie przeciwbólowe wśród NLPZ; w kolce wątrobowej, jelitowej, nerkowej - bo działa spazmolitycznie; zmniejsza zap. na morfinę

skuteczność w zabiegach stomatologicznych, raczej się nie stosuje bo toksyczny

• diklofenak, - działanie spazmolityczne, zmniejsza zap. na morfinę (jak pyralgina)
• indometacyna,

• meklofenamat,
• kw. meklofenamowy

nabumeton

• piroksykam,
• meloksykam
• b. dużo działań niepożądanych

• kw. acetylosalicylowy (ASA),
• difiunisal

• pirokykam(250x),
• aspiryna (166x większe),
• ibuprofen (15x)

• meloksykam,
• naproxen,
• diclofenac

• nimesulid
• tebufelon
• etodolak
• blokują bardziej COX-2
• najmniej działań niep.

• analgezja (ośrodkowo i obwodowo) -> redukcja st. zapalnego, hamowanie syntezy prostaglandyn będących bezpośrednimi mediatorami bólu.
• spadek temp. ciała (efekt ośrodkowy) (endotoksyny stymulują makrofagi do wydzielenia IL-1 -> stymulacja wytwarzania PGE2 w podwzgórzu (ten etap jest hamowany) -> podniesienie set-point temperatury, tylko jeżeli temperatura jest wyższa niż fizjologiczna
• działanie p/zapalne ->(hamowanie prostaglandyn,mediatorów st. zapalnego) (z wyjątkiem paracetamolu!)nasilenie wydzielania kw. moczowego z moczem (dobre działanie w dnie moczanowej)

• szybka absorbcja z żołądka i górnej części p. pokarmowego (pułapka jonowa!)
• blokuje NIEODWRACALNIE COX-1,
• modyfikuje aktywność enzymatyczną COX-2 (zmodyfikowany produkuje lipoksyny, które mają działanie p/zapalne)
• COX-1 jest stale odnawialny w kom. śródbłonka ale trombocyty nie mają takich zdolności (czas życia tromocyt. ->7dni) ==> leczenie zakrzepów i profilaktyka zakrzepicy
• w surowicy i tkankach metabolizowany do aktywnego metabloitu - salicylanu( wiąże się z białkami surowicy, wysycając go
• gdy st. >600mg, przy kolejnym podaniu stężenie frakcji niezwiązanej/aktywnej nieproporcjonalnie rośnie

większość NLPZ I generacji to słabe kwasy z grupą karboksylową, co powoduje (ze względu na zasadowe środowisko komórki)  jonizację leku we wnętrzu komórki – to z kolei sprawia, że na pewien czas lek jest kumulowany w komórce (pułapka jonowa),  osiągając potencjalnie szkodliwe stężenia

• p/gorączkowo,
• p/bólowo,
• gorączka reumatyczna
• , zap. stawów,
• inne schorzenia reumatoidalne(wysokie dawki),
• ch. wieńcowa,
• zawał serca,
• zakrzepica żż. głębokich,
• stnan przed-rzucawkowy i nadcinienie tt. w ciąży (nadmiar TXA2?)
• zależność efektu od dawki:
• 50-100 mg- kardioprotekcyjnie
• 300-500 -p/bólowo i p/gorączkowo
• >500 p/zapalnie, ale liczne działania niep., więc podaje się inne leki
• nie da się zrobić iniekcji i czopków, bo to zbyt silny kwas

• dysfunkcja płytek krwi (krwawienia),
• owrzodzenia,
• stany zapalne śluzówki bł. śluzowej żołądka,
• nasilenie obj. niewydolności nerek,
• retencja soli + wody = obrzęki,
• śródmiąższowe zap. nerek (nefropatia analgetyczna),
• przedłużenie ciąży i hamowanie porodu,
• nadwrażliwość (astma aspirynowa!!)
• uszkodzenie wątroby (dawkozależne)
• zesp. Reye'a

blokada COX -> hamowanie syntezy PG -> nasilona synteza leukotrienów -> skurcz oskrzeli

• 1)ból głowy, szum w uszach, oszołomienie
• 2)dezorientacja, senność
• 3)pocenie się, hiperwentylacja
• 4)nudności, wymioty
• 5)zab. równowagi kw.-zas. -> kwasica, alkaloza
• 6)gorączka
• 7)odwodnienie
• 8)zapaść sercowo-naczyniowa i oddechowa, śpiączka i śmierć
• dawka śmiertelna to 20g
• zgon po 6-8 godzinach - zatrzymanie akcji oddechowej bądź serca

• małe dawki: rozprzężeni fosforylacj -> wzrost st. CO2 -> pobudzenie oś. oddechowego
• wyższe dawki: bezp. pobudzenie ośr. oddechowego -> hiperwentylacja -> alkaloza oddechowa -> wydalanie dwuwęglanów przez nerki
• dawki toksyczne: depresja ośr. oddechowego i naczynioruchowego -> hipotensja, kw. oddechowa, brak kompensacji -> kw. metaboliczna

• węgiel leczniczy,
• środki prowymiotne,
• płukanie żołądka,
• hemodializa,
• diuretyki,
• płyny,
• obniżenie temperatury,
• elektrolity,
• dwuwęglany,
• glukoza

• po podaniu ASA dzieciom zakażonych wirusami(podczas grypy...)
• uszkodzenie mitochondriów,
• stłuszczeniowe zap. wątroby
• encefalopatia wątrobowa

• nie łączymy dwóch NLPZ!
• można z narkotycznymi, Gksami, a najlepiej z paracetamolem
• antykoagulanty: wyperanie/addycia -> nasilenie efektu p/krzepliwego i hamowania agregacji płytek krwi ->niebezpieczeństwo krwotoków
• lit: hamowanie eliminacji litu przez nerki -> wzr. st. w osoczu
• leki hipotensyjne: retencja soli i wody, obrzęki -> osłabienie efektu hipotensyjnego
• leki p/cukrzycowe - wypieranie NLPZ z połączeń z białkami -> hipo i hiperglikemia, bo lek się zużywa
• Antacida (lek zobojętniający kw. solny w żołądku) - nie, bo zmienia kinetykę wchłaniania NLPZ w żołądku ->drażnienie w jelicie
• antybiotyki - synergizm w zakresie działań niep - cefalosporyny i aminoglikozydy

• poch. kw. propionowego
• podobna skuteczność jak ASA,
• mniej dz. n.(mneijsze ryzyko owrzodzeń i zapalenia żołądka),
• słabszy efekt na PLT, wyskoka biodostępność
• podobne leki: naproksen, ketoprofen
• stosowany w ch. reumatoidalnych

• acetaminofen
• słaby inhibitor COX- 1i2 na obwodzie (dr Krząścik twierdzi, że działą tylko ośrodkowo na COX3, dlatego nie ma działania p/zapalnego, nie zmniejsza lepkości krwi i nie ma szumu w uszach)
• słaby efekt p/zapalny
• preferowany lek p/gorączkowy u dzieci
• duży efekt pierwszego przejścia
• nie działa drażniąco na p. pokarmowy

• w dawkach toksycznych(10-15g) wysyca cytochromy P450 prowadząc do zaburzenia ich działania, a to daje w rezultacie toksyczne uszkodzenie wątroby i nerek
• ??????????????????????????????????????
• P450 metabolizuje zdezaktywowany przez wątrobę metabolit paracetamolu,zmieniając go w formę aktywną będącą silnie hepatotoksyczną
• ODTRUTKA: N-acetylocysteina, podać do 24 godzin
• Krząścik:
• za działanie toksyczne jest odpowiedzialny metabolit inaktywowany przez glutation
• u osób po przekroczeniu dawki, z chorobami wątroby, alkoholików
• dawka śmiertelna to 15g - uspokojenie, przymulenie, zgon w wyniku niewydolności wątroby

• •    W pierwszej dobie od czasu ekspozycji znaczna część pacjentów pozostaje bezobjawowa lub skąpoobjawowa.
• •    W początkowej fazie zatrucia dominują przede wszystkim objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, biegunka i bóle brzucha.
• •    Po 24 h można zaobserwować wzrost poziomu transaminaz, który może być umiarkowany lub znaczny, często powyżej 10 000 U/l.
• •    Szczyt stężenia transaminaz obserwuje się od 48 h do 72 h od czasu zatrucia.
• •    W ciężkich przypadkach intoksykacji występuje ostra niewydolność wątroby z koagulopatią i encefalopatią, którym może towarzyszyć ostra niewydolność nerek.
• •    Opisywano przypadki śpiączki z towarzyszącą hiperglikemią i kwasicą mleczanową w pierwszej dobie od czasu ekspozycji u pacjentów bez cech toksycznego uszkodzenia wątroby ale z bardzo wysokim stężeniem paracetamolu w surowicy krwi > 800 mg/L (5 000 umol/L).

• rofekoksib, etodolak, meloksykam, celekoksyb
• mają większe powinowactwo do COX2 niż do COX1
• prawdobodobnie zwiększają ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego

• hamuje nieodwracalnie COX2 znajdujący się fizjologicznie w nerkach i mózgu oraz powstajacy w dużych ilościach w urazach, stanach zapalnych, drgawkach, niedokrwieniu i stresie oksydacyjnym
• słabe działanie p/bólowe w ostrym bólu metabolizowany w wątrobie

• wszystkie NLPZ powodują chorobę wrzodową żołądka niezależnie od drogi podania
• gdyż i tak z krwią lek dostanie się do śluzówki żołądka i spowoduje wytwarzanie mniejszej ilości śluzu
• przy podaniu tabletek dojelitowych nie wywiera działania miejscowo drażniącego na żołądek, ale działa tak na jelito, a poza tym przy takim podaniu dawka musi być większa, więc do żołądka i tak z krwią dociera więcej
• zapobieganie: podawanie z mizoprostolem (ale powoduje biegunkę),podawanie w postaci tabletek musujących
• karygodny błąd! - podanie i nie popicie

• zab czynności nerek - upośledzenie przepływu i krystalizacja w kanalikach - martwica brodawek
• zab. wątroby - nie związane z COX
• zab czynności ukł. oddechowego: zahamowanie syntezy prostaglandyn, więcej leukotrienów-> skurcz oskrzeli
• zab. krzepliwości - ale! ibuprofen nie zmniejsza lepkości krwi i hamuje działanie ASA na płytki (można zamienić ASA na klopidogrel); nie daje się aspiryny po zabiegach chirurgicznych
• zab. układu sercowo-naczyniowego - indometacyna, ibuprofen, diklofenak, pirydoksykam, ale najczęściej koksyby; ASA nie zapobiega tym powikłaniom, naproksen tego nie powoduje
• zab. ośrodkowe (ból głowy)
• szum w uszach - bezpośrednie działanie na ślimak
• nie u kobiet w ciąży (w I trym mogą być teratogenne, w okresie okołoporodowym mogą hamować skurcze)
• nie u karmiących i ostrożnie u starszych