-
Czym jest zapalenie?
- zespół zjawisk patologicznych pojawiających się na skutek uszkodzenia tkanek. Zjawiska te prowadzą do aktywacji lub zahamowania wielu układów enzymatycznych, wtórnych przekaźników i elementów układu immunologicznego, których zadaniem jest eliminacja czynników szkodliwych i „naprawa uszkodzonej tkanki.
- 1. krótkotrwały skurcz naczyń mikrokrążenia a następnie ich rozkurcz (zaczerwienienie) i przesięk osocza
- 2. w następnym dochodzi do nacieku leukocytów i makrofagów. Zaczyna się proces fagocytozy uszkodzonej tkanki, czynników egzogennych i innych czynników wywołujących proces zapalny. Jeśli wszystko przebiega prawidłowo i zmiany są niewielkie, to proces zapalny się kończy. Jeśli uszkodzenie było znaczne lub doszło do jakich kolwiek nieprawidłowości leukocyty ulegają uszkodzeniu, a uwolnione enzymy proteolityczne rozkładają zdrową tkankę – zapalenie się rozszerza, czyli występuje stan podostry lub przewlekły.
- Uszkodzona tkanka wyzwala procesy reparacyjne – wytwarzane są duże ilości włókien kolagenu i tkanki podstawowej - jeśli są trawione przez enzymy to tworzy się ziarniak. Jeśli proces wygasa tworzy się blizna.
- Przez cały czas trwania zapalenia występuje ból i ewentualnie gorączka.
- Związki i substancje uczestniczące w procesie zapalnym nazywamy mediatorami odczynu zapalnego, najważniejsze to prostaglandyny
- Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cuklooksygenaz prostaglandynowych.
-
rola prostaglandyn
- obniżają próg bólowy
- indukują proces zapalny
- podwyższają temperaturę ciała
- zmniejszają lepkość krwi
- zmniejszają wydzielanie śluzu bł śluz żołądka
- nasilają diurezę
-
COX wg krząścika
- powodują powstanie prostaglandyn z kwasu arachidonowego
- COX1 - żołądek, nerki
- COX3 - OUN
- COX2 konstytutywna - nerki, macica, rdzeń kręgowy
- COX2 indukcyjna - wszystkie tkanki
-
rodzaje bólów
- nocyceptywny: (drażnienie nocyceptorów,niuszkodzone drogi czucia bolów,wrażliwy na opioidy)
- neuropatyczny: (uszkodzone drogi przewodzenia bólu,oporny na działanie opioidów)
pobudzenie receptorów -> sensytyzacja! dlatego lek podawać wcześnie
-
leczenie słabego bólu
- ASA
- paracetamol
- NLPZ
- leki wspomagające
-
leczenie bólu umiarkowanego
- ASA/kodeina
- ASA/hydrokodon
- ASA/dihydroksykodeina
- tramadol
- l. wspomagające
-
leczenie silnego bólu
- morfina
- metadon
- leworfanol
- buprenorfina
- fentanyl
- l. wspomagające
-
NLPZ (NSAIDs)
- hamują cyklooksygenzę(COX)
- mają różne powinowactwo do COX I i II
- podobne wskazania terapeutyczne
- podobny efekt (p/zapalny, p/bólowy, p/gorączkowy)
- stosowane również w: leczeniu objawów dny, profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych, profilaktyce raka j. grubego, leczenie ch. Alzheimera
- efekt pułapowy - po przekroczeniu pewnej dawki działanie lecznicze nie zwiększa się
-
cyklooksygenaza
- enzymy biorące udział w syntezie prostaglandyny H2 z kw. arachidynowego, który w dalszych procesach zamienia się w PGE2, PGI2, PGD2, PGF2, TXA2
- COX-1: konstytutywna - przede wszystkim bierze udział w homeostazie p. pokarmowego, płytek krwi i funkcji nerek
- hamowanie jej działania przez NLPZ prowadzi do: zniesienia działania cytoprotekcyjnego prostaglandyn w żołądku, zmniejszenia przepływu krwi przez nerki i zaburzenia działania trombocytów
- COX-2: enzym indukowany - głównie aktywowana przez mediatory zapalenia w kom. pro-zapalnych
- COX-3: odkryty niedawno w OUN, rola w st. zapalnych,blokowana przez paracetamol
-
funkcja PGE2
- wazodylatacja<zaczerwienienie)
- efekt pro-zapalny,
- protekcja bł. śluzowej żołądka,
- hamowanie agregacji płytek,
- gorączka
- utrzymywanie drożnego p. Botalla (hamowanie jest przez to b. szkodliwe dla płodów)
-
funkcja TXA2
- agregacja płytek,
- wazokonstrykcja
-
funkcja PGI2 (prostacyklina)
- wazodylatacja(zaczerwienienie)
- hiperalgezja!!(sentyzacja zakończeń bólowych na działanie bradykininy, histaminy i subst. P)
- efekt pro-zapalny
- hamowanie agregacji płytek
-
mechanizm uszkadzania błony śluzowej żołądka przez NLPZ
hamowanie PGI2 -> brak czynnika hamującego stymulowaną przez LTB2, adhezję aktywowanych neutrofili do śródbłonka -> spadek przepływu przez naczynia włosowate, aktywacja proteaz i wolnych rodników -> uszkodzenie śluzówki -> owrzodzeniehamowania PGE2 i PGI2 -> wzrost sekrecji soku żołądkowgo i zmniejszenie efektu cytoprotekcyjnego
-
selektywni inh. COX-2
- koksiby: celekoksib->jedyny który nadal jest stosowany
- Nimesulid
-
pochodne kw. propionowego(przykłady)
- fenoprofen,
- ibuprofen, po przekroczeniu 1g bardzo duże działania niepożądane
- ketoprofen,
- naproksen, - może przrywać napady dny moczanowej
-
pochodne fenylopirazolonu
- fenylobutazon - w maści
- metamizol (pyralgina)- najsilniejsze działanie przeciwbólowe wśród NLPZ; w kolce wątrobowej, jelitowej, nerkowej - bo działa spazmolitycznie; zmniejsza zap. na morfinę
-
kwas mefenamowy
skuteczność w zabiegach stomatologicznych, raczej się nie stosuje bo toksyczny
-
poch. kw. octowego (przykłady)
- diklofenak, - działanie spazmolityczne, zmniejsza zap. na morfinę (jak pyralgina)
- indometacyna,
-
poch. kw. fenamowego (przykłady)
- meklofenamat,
- kw. meklofenamowy
-
poch. naftylobutanonu (przykłady)
nabumeton
-
oksykamy (przykłady)
- piroksykam,
- meloksykam
- b. dużo działań niepożądanych
-
poch. kw. salicylowego
- kw. acetylosalicylowy (ASA),
- difiunisal
-
leki o zdecydowanie większym powinowactwie do COX-1 niż COX-2
- pirokykam(250x),
- aspiryna (166x większe),
- ibuprofen (15x)
-
leki o mniejszym powinowactwie do COX-1 niż do COX-2
- meloksykam,
- naproxen,
- diclofenac
-
pozbawione grupy karboksylowej
- nimesulid
- tebufelon
- etodolak
- blokują bardziej COX-2
- najmniej działań niep.
-
efekty farmakologiczne NLPZ
- analgezja (ośrodkowo i obwodowo) -> redukcja st. zapalnego, hamowanie syntezy prostaglandyn będących bezpośrednimi mediatorami bólu.
- spadek temp. ciała (efekt ośrodkowy) (endotoksyny stymulują makrofagi do wydzielenia IL-1 -> stymulacja wytwarzania PGE2 w podwzgórzu (ten etap jest hamowany) -> podniesienie set-point temperatury, tylko jeżeli temperatura jest wyższa niż fizjologiczna
- działanie p/zapalne ->(hamowanie prostaglandyn,mediatorów st. zapalnego) (z wyjątkiem paracetamolu!)nasilenie wydzielania kw. moczowego z moczem (dobre działanie w dnie moczanowej)
-
kw. acetylosalicylowy
- szybka absorbcja z żołądka i górnej części p. pokarmowego (pułapka jonowa!)
- blokuje NIEODWRACALNIE COX-1,
- modyfikuje aktywność enzymatyczną COX-2 (zmodyfikowany produkuje lipoksyny, które mają działanie p/zapalne)
- COX-1 jest stale odnawialny w kom. śródbłonka ale trombocyty nie mają takich zdolności (czas życia tromocyt. ->7dni) ==> leczenie zakrzepów i profilaktyka zakrzepicy
- w surowicy i tkankach metabolizowany do aktywnego metabloitu - salicylanu( wiąże się z białkami surowicy, wysycając go
- gdy st. >600mg, przy kolejnym podaniu stężenie frakcji niezwiązanej/aktywnej nieproporcjonalnie rośnie
-
pułapka jonowa
większość NLPZ I generacji to słabe kwasy z grupą karboksylową, co powoduje (ze względu na zasadowe środowisko komórki) jonizację leku we wnętrzu komórki – to z kolei sprawia, że na pewien czas lek jest kumulowany w komórce (pułapka jonowa), osiągając potencjalnie szkodliwe stężenia
-
ASA - wskazania terapeutyczne
- p/gorączkowo,
- p/bólowo,
- gorączka reumatyczna
- , zap. stawów,
- inne schorzenia reumatoidalne(wysokie dawki),
- ch. wieńcowa,
- zawał serca,
- zakrzepica żż. głębokich,
- stnan przed-rzucawkowy i nadcinienie tt. w ciąży (nadmiar TXA2?)
- zależność efektu od dawki:
- 50-100 mg- kardioprotekcyjnie
- 300-500 -p/bólowo i p/gorączkowo
- >500 p/zapalnie, ale liczne działania niep., więc podaje się inne leki
- nie da się zrobić iniekcji i czopków, bo to zbyt silny kwas
-
ASA- dz. n.
- dysfunkcja płytek krwi (krwawienia),
- owrzodzenia,
- stany zapalne śluzówki bł. śluzowej żołądka,
- nasilenie obj. niewydolności nerek,
- retencja soli + wody = obrzęki,
- śródmiąższowe zap. nerek (nefropatia analgetyczna),
- przedłużenie ciąży i hamowanie porodu,
- nadwrażliwość (astma aspirynowa!!)
- uszkodzenie wątroby (dawkozależne)
- zesp. Reye'a
-
astma aspirynowa
blokada COX -> hamowanie syntezy PG -> nasilona synteza leukotrienów -> skurcz oskrzeli
-
zatrucie aspiryną - salicylizm
- 1)ból głowy, szum w uszach, oszołomienie
- 2)dezorientacja, senność
- 3)pocenie się, hiperwentylacja
- 4)nudności, wymioty
- 5)zab. równowagi kw.-zas. -> kwasica, alkaloza
- 6)gorączka
- 7)odwodnienie
- 8)zapaść sercowo-naczyniowa i oddechowa, śpiączka i śmierć
- dawka śmiertelna to 20g
- zgon po 6-8 godzinach - zatrzymanie akcji oddechowej bądź serca
-
wpływ ASA na oddychanie
- małe dawki: rozprzężeni fosforylacj -> wzrost st. CO2 -> pobudzenie oś. oddechowego
- wyższe dawki: bezp. pobudzenie ośr. oddechowego -> hiperwentylacja -> alkaloza oddechowa -> wydalanie dwuwęglanów przez nerki
- dawki toksyczne: depresja ośr. oddechowego i naczynioruchowego -> hipotensja, kw. oddechowa, brak kompensacji -> kw. metaboliczna
-
leczenie zatrucia ASA
- węgiel leczniczy,
- środki prowymiotne,
- płukanie żołądka,
- hemodializa,
- diuretyki,
- płyny,
- obniżenie temperatury,
- elektrolity,
- dwuwęglany,
- glukoza
-
zespół Reye'a
- po podaniu ASA dzieciom zakażonych wirusami(podczas grypy...)
- uszkodzenie mitochondriów,
- stłuszczeniowe zap. wątroby
- encefalopatia wątrobowa
-
interakcje NLPZ
- nie łączymy dwóch NLPZ!
- można z narkotycznymi, Gksami, a najlepiej z paracetamolem
- antykoagulanty: wyperanie/addycia -> nasilenie efektu p/krzepliwego i hamowania agregacji płytek krwi ->niebezpieczeństwo krwotoków
- lit: hamowanie eliminacji litu przez nerki -> wzr. st. w osoczu
- leki hipotensyjne: retencja soli i wody, obrzęki -> osłabienie efektu hipotensyjnego
- leki p/cukrzycowe - wypieranie NLPZ z połączeń z białkami -> hipo i hiperglikemia, bo lek się zużywa
- Antacida (lek zobojętniający kw. solny w żołądku) - nie, bo zmienia kinetykę wchłaniania NLPZ w żołądku ->drażnienie w jelicie
- antybiotyki - synergizm w zakresie działań niep - cefalosporyny i aminoglikozydy
-
ibuprofen
- poch. kw. propionowego
- podobna skuteczność jak ASA,
- mniej dz. n.(mneijsze ryzyko owrzodzeń i zapalenia żołądka),
- słabszy efekt na PLT, wyskoka biodostępność
- podobne leki: naproksen, ketoprofen
- stosowany w ch. reumatoidalnych
-
paracetamol
- acetaminofen
- słaby inhibitor COX- 1i2 na obwodzie (dr Krząścik twierdzi, że działą tylko ośrodkowo na COX3, dlatego nie ma działania p/zapalnego, nie zmniejsza lepkości krwi i nie ma szumu w uszach)
- słaby efekt p/zapalny
- preferowany lek p/gorączkowy u dzieci
- duży efekt pierwszego przejścia
- nie działa drażniąco na p. pokarmowy
-
mechanizm toksyczny acetaminofenu
- w dawkach toksycznych(10-15g) wysyca cytochromy P450 prowadząc do zaburzenia ich działania, a to daje w rezultacie toksyczne uszkodzenie wątroby i nerek
- ??????????????????????????????????????
- P450 metabolizuje zdezaktywowany przez wątrobę metabolit paracetamolu,zmieniając go w formę aktywną będącą silnie hepatotoksyczną
- ODTRUTKA: N-acetylocysteina, podać do 24 godzin
- Krząścik:
- za działanie toksyczne jest odpowiedzialny metabolit inaktywowany przez glutation
- u osób po przekroczeniu dawki, z chorobami wątroby, alkoholików
- dawka śmiertelna to 15g - uspokojenie, przymulenie, zgon w wyniku niewydolności wątroby
-
zatrucie acetaminofenem
- • W pierwszej dobie od czasu ekspozycji znaczna część pacjentów pozostaje bezobjawowa lub skąpoobjawowa.
- • W początkowej fazie zatrucia dominują przede wszystkim objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, biegunka i bóle brzucha.
- • Po 24 h można zaobserwować wzrost poziomu transaminaz, który może być umiarkowany lub znaczny, często powyżej 10 000 U/l.
- • Szczyt stężenia transaminaz obserwuje się od 48 h do 72 h od czasu zatrucia.
- • W ciężkich przypadkach intoksykacji występuje ostra niewydolność wątroby z koagulopatią i encefalopatią, którym może towarzyszyć ostra niewydolność nerek.
- • Opisywano przypadki śpiączki z towarzyszącą hiperglikemią i kwasicą mleczanową w pierwszej dobie od czasu ekspozycji u pacjentów bez cech toksycznego uszkodzenia wątroby ale z bardzo wysokim stężeniem paracetamolu w surowicy krwi > 800 mg/L (5 000 umol/L).
-
koksyby
- rofekoksib, etodolak, meloksykam, celekoksyb
- mają większe powinowactwo do COX2 niż do COX1
- prawdobodobnie zwiększają ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego
-
celekoksyb
- hamuje nieodwracalnie COX2 znajdujący się fizjologicznie w nerkach i mózgu oraz powstajacy w dużych ilościach w urazach, stanach zapalnych, drgawkach, niedokrwieniu i stresie oksydacyjnym
- słabe działanie p/bólowe w ostrym bólu metabolizowany w wątrobie
-
działania niepożądane - wrzody
- wszystkie NLPZ powodują chorobę wrzodową żołądka niezależnie od drogi podania
- gdyż i tak z krwią lek dostanie się do śluzówki żołądka i spowoduje wytwarzanie mniejszej ilości śluzu
- przy podaniu tabletek dojelitowych nie wywiera działania miejscowo drażniącego na żołądek, ale działa tak na jelito, a poza tym przy takim podaniu dawka musi być większa, więc do żołądka i tak z krwią dociera więcej
- zapobieganie: podawanie z mizoprostolem (ale powoduje biegunkę),podawanie w postaci tabletek musujących
- karygodny błąd! - podanie i nie popicie
-
inne działania niepożądane
- zab czynności nerek - upośledzenie przepływu i krystalizacja w kanalikach - martwica brodawek
- zab. wątroby - nie związane z COX
- zab czynności ukł. oddechowego: zahamowanie syntezy prostaglandyn, więcej leukotrienów-> skurcz oskrzeli
- zab. krzepliwości - ale! ibuprofen nie zmniejsza lepkości krwi i hamuje działanie ASA na płytki (można zamienić ASA na klopidogrel); nie daje się aspiryny po zabiegach chirurgicznych
- zab. układu sercowo-naczyniowego - indometacyna, ibuprofen, diklofenak, pirydoksykam, ale najczęściej koksyby; ASA nie zapobiega tym powikłaniom, naproksen tego nie powoduje
- zab. ośrodkowe (ból głowy)
- szum w uszach - bezpośrednie działanie na ślimak
- nie u kobiet w ciąży (w I trym mogą być teratogenne, w okresie okołoporodowym mogą hamować skurcze)
- nie u karmiących i ostrożnie u starszych
|
|