Biochemie der Viren

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Author:
Dude533
ID:
278628
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Biochemie der Viren
Updated:
2014-07-13 12:48:35
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Viren
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Biochemie der Viren
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  1. Das Prinzip der Bedeutung von doppelsträngiger DNA und mRNA-Synthese in der Baltimore-Klassifizierung der Virus-Genome.
    • Einteilung nach Genom- Typ (RNA,DNA,+/- Strang), Replikation und Genexpression.
    • Klassen:
    • *I: DNA, ds(+/-), Doppelstrang-Viren
    • *IIa: DNA, ss (+), mRNA ähnlich 
    • *IIb: DNA, ss (-), komplementär zu mRNA
    • *III: RNA, ds (+/-), mehrere Segmente
    • *IV: RNA, ss (+), mRNA ähnlich, Synthese des komplementären Strangs f. mRNA
    • *V: RNA, ss (-), komplementär zu mRNA
    • *VI: RNA, ss (meist +), DNA umgeschrieben und Zellgenom eingebaut

    • --> Entscheidend ist wie mRNA gebildet wird
    • *Klasse IV und VI beide +--> es wird einmal RNA und einmal DNA gebildet
  2. Definition des Plus-Stranges bzw. des Minus-Stranges eines Virusgenoms
    (+)-Strang: 5' -> 3' (mRNA), ssRNA, linear

    (-)-Strang: 3' -> 5', ssRNA, linear, komplementär zu mRNA
  3. Kurze Beschreibung von lytischer, persistenter und latenter Virus-Infektion
    • Lytisch: 
    • *führt zum Zelltod
    • *Zelle wird im Laufe der Virusvermehrung zerstört

    • Persistent:
    • *Dauernde Virusproduktion ohne massiven Zelltod
    • *GG zwischen Wirt und Virus 
    • *Zwei Versionen: 1. Virusvermehrung führt nicht zum Zelltod 2. Führt zum Zelltod, aber nur wenige Zellen sind infiziert, Ausbreitung im Wirtsorganismus ist eingeschränkt

    • Latent:
    • *Zeitabschnitt ohne Virusproduktion
    • *Virusgenom ist präsent und evtl. auch virale Genprodukte
  4. Beschreibung der Clathrin- abhängigen Endocytose von Ligand-Rezeptor-Komplexen
    • Endocytose(Clathrin):
    • *Polymerisation Clathrin Innenseite-->Inenseite Membran Senke-->Abschnürung der Membran mit Membran-rezeptor-Komplex

    *pH herabgesetzt--> Ansäuern löst Fusion der Virusmembran mit Endosom durch HA aus--> benötigt Wirtsprotease, die HA aktiviert

    *M2 erniedrigt pH innerhalb Virus-Membran-Hülle-->M1 dissoziiert RNP ab

    *Freisetzung RNP ins Cytoplasma
  5. pH-Wert der enstehenden Endosomen, seine Ursache und seine Wirkung auf aufgenommene Adenoviren
    M2 säuert durch H+-Transport an (pH 5-6)--> Änderung der Konformation des HA-->Fusion der Membran
  6. Weg der Virus-DNA in den Zellkern
    • *Uncoating des Virus-Capsids durch Virus-Protease
    • *Freisetzung des Virus-Capsids aus Endosomen durch Lyse 
    • *Benötigt Kontakt zu pl30(CAS) und PI3-Kinase
    • *Cytoplasmatischer Transport (Dyenin/Dynactin) zum ZK
    • *Bindung an Kernpore
    • *Entlassung der DNA in ZK
    • *Virale DnA-Protein-Komplexe werden in ZK importiert, Capside bleiben im Cytoplasma
  7. Beschreibung der Struktur von Influenza-Viren
    • *RNA-Genom aus 8 Fragmenten (Nucleoprotein)
    • *Hülle aus Lipid- Bilayer und zwei Glycoproteinen (SPIKES): 1. Hämaglutinin: verklumpung roter Blutzellen 2. Neuraminidase: Abspaltung der Sialinsäure von Amino-Glycoproteinen-->verdaubar
    • *Polymerasekomplex an Nucleoprotein
    • *Matrix-Proteine (M1,M2): M2 Proteinleitender ionenkanal
  8. Mechanismen während der Influenzavirus-Infektion, an denen HA und M2-Protein beteiligt sind
    *pH herabgesetzt--> Ansäuern löst Fusion der Virusmembran mit Endosom durch HA aus--> benötigt Wirtsprotease, die HA aktiviert

    *M2 erniedrigt pH innerhalb Virus-Membran-Hülle-->M1 dissoziiert RNP ab*Freisetzung RNP ins Cytoplasma
  9. Prinzip der B-Zellaktivierung nach Bindung der Zellen an Influenza-Viren:
    a) Prinzipien der Beteiligung von rezeptor- und MHC-Proteinen an der Aktivierung

    b) Rolle der T- Helferzelle bei der Aktivierung
    * Epitop eines Virus-Hüllproteins erkennt B-Zelle und bindet an variable Domäne des B-Zellrezeptors-->Signalweiterleitung über Rezeptor/ITAM Proteine

    *Internalisierung des Komplexes und Abbau der Virusproteine zu kurzen Peptiden-->Prozessierung zur Antigenpräsentation mit MHC-II-->Bindung des AG verstärkt die Effizienz der Präsentation an die T-Zelle

    *Zur Aktivierung der B-Zelle muss sie von bewaffneter T-Helferzelle gebunden werden

    *aufgrund der AG-Erkennung exprimiert die T-Zelle den B-Zell stimulierenden CD40-Liganden auf ihrer Oberfläche und sekretiert stimulierende Cytokine, welcge due Proliferation und Differenzierung der B-Zellen zu Plasmazellen (AK- sezernierend) fördern.
  10. Synthese und Aktivierung des MHC-II-Proteins zur Antigen-Präsentation
    *invariable Kette (li) bildet Komplex mit MHC-II (im ER gebildet) und blockiert Bildung von falschen Peptiden und falsch gefalteten Proteinen

    *li wird in angesäuertem Endosom geschnitten-->CLIP (Peptidfragment) bleibt am MHC-II gebunden

    *durch Endocytose aufgenommene Antigene werden abgebaut, CLIP verhindert Bindung von Peptiden

    *Blockade wird durch HLA-DM aufgehoben-->HLA-DM bindet an MHC-II und entlässt CLIP 

    *Peptid bindet und MHC-II-Molekül wandert an Zelloberfläche und präsentiert Peptid den T-Zellen

  11. Strukturprinzip und Funktion von Antikörpern (IgG)
    * Gehören zum adaptiven Immunsystem

    *Erkennungs-Moleküle

    *Werden als Reaktion auf Antigene gebildet

    *Struktur: 

    *Funktion: Binden an Fremdpartikel-->Verklumpung , Markierung-->Makrophagen
  12. Struktur des T-Zellrezeptors und Funktion der Untereinheiten:
    *Variable Bereiche um große Anzahl an Peptiden zu erkennen

    *2 Alpha, Beta- Heterodimere bilden 6 akzessorische Ketten-->tragen ITAM- Sequenzen im cytoplasmatischen Teil

    *Nach MHC/Peptid-Bindung-->komplexe Signalübertragung

  13. Eigenschaften von dendritischen Zellen zur Antigen-Aufnahme; Veränderung der Zellen vor Wanderung in Lymphknoten zur Antigenpräsentation.
    *Unreife dendritische Zellen (Dcs) können Krankheitserreger nach Bindung an spezielle Rezeptoren aufnehmen oder Substanzen unspezifisch durch Macropinocytose-->können aber noch keine T-Zellen stimulieren.

    *DCs wandern zu Lymphknoten, durch Reifung steigen MHC-II und B7- Expression-->Fähigkeit zur Antigenaufnahme geht verloren.

    *Antigenpräsentation für naive T-Zellen
  14. Beschreibung von Antigen-Shift und Antigen-Drift bei Influenza Viren
    • *Antigen-Shift: Neukombination von viralen Genom-Fragmenten
    • Gleichzeitige Infektion einer Zelle mit 2 Virus- Subtypen H1N1 + HxNx
    • Freisetzung von 2x8 Genom-Fragmenten
    • Vermehrung beider Genom-Sätze-->gemeinsamer Pool aus beiden Genomen
    • Virale Proteinsynthese 
    • Zufällige Zusammensetzung neuer Viruspartikel
    • Theoretisch 2^8=256 Möglichkeiten

    • *Antigen-Drift:
    • -Mutation im Virusgenom führen zu veränderter Aminosäuresequenz und AK-Bindung bei Virusproteinen
    • -Bei Influenza-Virus Typ A und B 
    • -Veränderung von HA und NA
    • -Neuer Virus-Subtyp mit veränderten HA-Protein-->schlechtere Bindung durch AK
  15. Mechanismus, wie Influenzavirus mRNAs zu einer CAP-Struktur am 5' Ende kommen
    • - Virale Proteinsynthese hängt von laufender zellulärer mRNA-Synthese ab
    • o Transkriptase des Virus wird durch zelluläre mRNAs aktiviert
    •  Durch die UE PB2 wird 5‘-CAP + 10-17 Nukleotide von mRNAs abgespalten (im ZK)
    •  CAP-Oligonukleotide = Primer für mRNA-Synthese (Virus)
  16. Beschreibung der Anknüpfung eines poly-A-Endes an die mRNA des Virus
    • RNA-abhängigr RNA-Pol. (PB1, PB2, PA) verlängert CAP-RNA-Primer
    • - Virale RNA als Matrize-->Oligo-U am Ende der RNA-->Blockade durch Bindung an 5‘-Ende der vRNA-->oligo-A wird auf Matrize versetzt, um weiteres oligo-A abzuschreiben-->poly-A
  17. Liganden, die die Toll-like Rezeptoren TLR-3,7,9 stimulieren; und biologischer Effekt ihrer Stimulierung
    • TLR: membranständige Rezeptoren, in Endosomenmembrano
    • TLR-3: dsRNAo
    • TLR-7: ssRNAo
    • TLR-9: CpG-enthaltende DNA


    • Biologische Effekte:
    • o Stimulierung der TLRs führt zur Signalaktivierung und Freisetzung von Cytokinen (IL-1, 18, 33) und Chemokinen, die auf Immunzellen wirken und sie anlocken
    • o Signalweiterleitung über cytoplasmatische Domäne (TIR): Bindung von Adaptor-Proteinen, Signale und Transkriptionsaktivierung--> Immunreaktion
    • o Autophagie
  18. Strukturmerkmale von Nukleinsäuren, die RIG-1 und MDA5 stimulieren
    • - RIG-1: fehlen der CAP-Struktur bei RNA, dafür 5‘-Triphosphat (auch ssRNA mit 5‘-ppp)
    • - Beide binden dsRNA (RIG-1: kurze dsRNA, MDA5: lange dsRNA)
  19. Funktionelle Domäne von RIG-1
    • - CARD: Domäne für Weiterleitung des Signals
    • - Helicase-Domäne: wichtig für Erkennung der Virus-RNA
    • - CTD (C-terminale Domäne): RNA-Bindedomäne
  20. Inhibierung der Interferon Typ-I-Induktion durch Virusproteine: Mechanismen der Inhibierung durch Influenza A-Virus NS1 bzw. Hepatitis C-Virus NS3-Protein
    • NS1:
    • o Bindet an RIG-I und inhibiert seine Funktion--> keine Signalübertragung zu IRF und NF-KB
    • o Blockiert RNA-abhängige Konformationsänderung der Proteinkinase R--> keine Translationsabschaltung der Zelle
    • o mRNA-Transport von IFNα/β und anderen antiviralen mRNAs aus dem ZK sind blockiert

    • NS3:
    • o Protease-->spaltet Mitochondrien-gebundenes Protein IPS-1 und unterbindet so RNA+RIG-1-Signalweg-->keine IFNβ-Synthese
  21. Überblick zu Immunabwehr von Virusinfektionen: angeborenes und adaptives Immunsystem
  22. Genexpression von Picornaviren, Beispiel Poliovirus
    a) wie werden Virusproteine gebildet?
    b) Unterschied zu mRNA und Proteinsynthese zellulärer Proteine
    • a) Bildung Virusproteine:
    • o Translation in Eukaryoten erfordert CAP-Struktur am 5‘-Ende
    • o Viren: Startcodon auf mRNA einige 100 Nukleotide vom 5‘-Ende entfernt: Inititation CAP-unabhängig
    • o Zur Erkennung des Startcodons und Bindung des 40S-Ribosoms dient „Internal Ribosome Entry Site“ (IRES)
    •  Translation des Leserahmens -->es entsteht Polyprotein-->Spaltung durch Virusproteasen (2A, 3CD, 3C)

    • b)- Unterschied zu zellulärer Proteinsynthese:
    • o Spaltung eIF4G in zwei Fragmente durch Virusproteasen
    • o CAP-unabhängig (VPG+IRES)

    • - Unterdrückung zellulärer Proteinsynthese durch Viren:
    • o Prinzip: Störung der CAP-abhängigen Translation, Virus-Translation über IRES möglich
    • o Vesicular Stomatitis Virus (VSV): Inhibierung der zellulären Translation-->Dephosphorylierung von eIF-4E und 4E-BP1
    • o Adenovirus: Dephosphorylierung von eIF-4E-->Deaktivierung der CAP-abhängigen Translation
    • o Picornaviren: Poliovirus bildet zwei Proteasen, die Translationsfaktoren spalten und dadurch Translation zellulärer mRNAs behindern
    •  2Apro: Spaltung eIF-4G
    •  3Cpro: PABP-->Abspaltung der C-terminalen Domäne
  23. Typische Maßnahmen von Herpesviren, wie CMV, um eine adaptive Immunantwort gegen infizierte Zelle zu verhindern
    • - Mehrere Proteine führen zu Verarmung an MHC-I in infizierten Zellen-->keine Antigen-Präsentation für T-Zellen
    • - Fehlen von MHC-I würde zur Abtötung durch NK-Zellen führen-->CMV blockiert Prozess, da ein Virus-Protein als Ligand für Rezeptor der NK-Zelle genutzt wird, sodass das inhibierende Signal an NK-Zellen überwiegt-->keine Zelllyse
  24. Gegenreaktion von NK-Zellen: Mechanismus zur erfolgreichen Bekämpfung der Infektion
    • - NK-Zellen verfügen über mehrere Rezeptoren, die Signale zum Abtöten der Zelle vermitteln
    • o Lektinähnliche aktivierende Rezeptoren-->erkennen Kohlenhydrate der körpereigenen Zellen
    • o Killerhemmende Rezeptoren (KIR) erkennen MHC-I und verhindern abtöten-->Kontrollsystem (Hochregulation von HLA-E)
    • o NKG2D-Liganden:
    •  Körpereigene, MHC-I-verwandte Proteine, werden bei Zellstress (Infektion, Tumor) gebildet-->NK-Zell-Aktivierung
  25. Prinzipien der Gegenmaßnahmen von CMV, die dennoch
    • CMV-Proteine:
    • o M157 bindet an zellaktivierenden Rezeptor NKG2D
    • o UL16: verhindert Prsentation der NKG2D-Liganden durch direkte Bindung
    • o UL18: Imitation von MHC-I
    • o UL40: Stimulierung der HLA-E-Expressiono UL83: Tegument-Protein in Viruspartikeln; direkte Bindung an Rezeptor NKp30
    • o UL142: verhindert MICA.Lokalisierung an der Zelloberfläche
    • o UL111A: imitiert Funktion von IL-10
  26. Beschreibung der Veränderung, die CMV-Proteine bei MHC-I sowie HLA-E hervorrufen und Konsequenzen der jeweiligen Maßnahmen
    • - Bei starker MHC-I-Expression wird durch Prozessierung Signalpeptid abgespalten und von spezialisierten HLA-E auf Zelloberfläche präsentiert-->Bindung an inhibitorische NK-Rezeptoren NKG2A/CD94-->ITIM-Signal
    • o CMV bildet UL40-Protein mit exakt gleicher Signalsequenz-->bindet an HLA-E-->es entsteht auch ohne MHC-I ein inhibierendes Signal
    • - UL18 imitiert MHC-I
    • - Transport von Peptiden ins ER zur Präsentation durch das TAP-Protein wird durch Virusprotein US6 verhindert
  27. Wie können plasmacytoide und ,,normale'' myeloide dendritische Zellen die antivirale Funktion von NK-Zellen unterstützen?
    • - Plasmacytoide Zelle nimmt freie Viruspartikel auf-->TLR9-->Typ-I-IFN-Ausschüttung-->aktiviert NK-Zelle-->IFNγ-Ausschüttung
    • - Dendritische Zelle erkennt TyP-I-IFN oder Viruspartikel (TLR3)-->Freisetzung IL-15, IL-12
    • o IL-15: Differenzierung und Aktivierung von NK-Zellen, wird an löslichen IL-15a-Rezeptor gebunden und von DCs präsentiert
    • o IL-12: wichtig für IFNγ-Freisetzung durch NK-Zellen
  28. Erklärung des Prinzips permissiver und nicht-permissiver Zellen bei Polyomaviren verschiedener Spezies?
    • - Permissive Zellen:
    • o Zellen, in denen Virusvermehrung stattfindet
    • - Nicht-permissive Zellen:
    • o Keine Virusvermehrung, aber Transformation in Tumorzelle möglich, dabei oft Integration der viralen DNA in Genom

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