Lernpaket 8

Card Set Information

Author:
Ch3wie
ID:
289830
Filename:
Lernpaket 8
Updated:
2014-12-23 11:33:12
Tags:
Hämoglobin Endspurt Lernpaket Biochemie
Folders:
Biochemie
Description:
Lernpaket 8 - Hämoglobin
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  1. Hämoglobin
    Konzentration, Funktion, Aufbau, Typen
    • durchschnittliche Hämoglobinkonzentration bei Männern: 16g/dl, Frauen: 14g/dl
    • Funktionen: O2-Transporter (max 4 O2-Moleküle), CO2-Transporter, Puffer
    • tetrameres Protein mit relativer Molekülmasse von 64.000
    • jede der vier Proteinketten (durch NICHT kovalente Kräfte zusammengehalten) hat ein Häm gebunden
    • Bei Erwachsenen meist Hämoglobin A1 (2a- und 2β-Ketten)
    • Bei Föten (HbF) 2a- und 2γ-Ketten
    • dieses hat eine höhere O2-Affinität
    • Regulator 2,3-Bisphosphoglycerat bindet schwächer an HbF
  2. Glykiertes Hämoglobin
    • An N-terminalen Enden der β-Ketten im HbA1 nicht enzymatisch Kohlenhydrate angehängt
    • HbA1c entsteht
    • normalerweise 5-7% des gesamten Hbs
    • steigt bei erhöhter Blutglucosekonzentration -> "Blutzuckergedächtnis", dient zur Einstellung von Diabetes-Patienten
  3. Hämgruppe
    • ist die prosthetische Gruppe des Hämoglobins (und des Myoglobins)
    • Grundbaustein: Porphyringerüst, das aus vier untereinander über Methinbrücken (-CH=) verbundenen Pyrrolringen besteht
    • Über vier N-Atome in der Mitte des Rings ist ein zweiwertiges Fe-Ion gebunden
    • Daran kann ein O2-Molekül angelagert werden, ohne dass sich die Wertigkeit des Eisens ändert -> KEINE OXIDATION
  4. Biosynthese des Häms
    Regulation, Störungen
    • 85% des Häms im KM synthetisiert
    • auch in Leber gebildet
    • 2 verschiedene Kompartimente bei Biosynthese

    1. Schritt

    • Glycin + Succinyl-CoA -> δ-Aminolävulinat
    • + CO2 + CoA
    • ! spontane Decarboxylierung !
    • Enzym: δ-Aminolävulinat-Synthase (PALP!!)
    • Geschwindigkeitsbestimmender Schritt

    das δ-Aminolävulinat gelangt vom Mitochondium in das Zytosol

    2. Schritt

    • 2 δ-Aminolävulinat zu Porphobilinogen verbunden.
    • -> enthält bereits Pyrrolring
    • Enzym: Porphobilinogen-Synthase

    • Dann vier Moleküle Porphobilinogen in zwei Schritten unter Abspaltung von vier NH2-Gruppen zu Uroporphyrinogen III zusammgengebaut
    • -> dieses benötigt insgesamt 8 Glycinmoleküle und 8 Succinyl-CoA

    Dann werden vier CO2 abgespalten (Seitenketten verändert) und das Molekül kehrt zurück ins Mitochondrium

    • Dann noch mehrere Oxidationen der Seitenketten.
    • Im letzten Schritt steckt Ferrochelatase ein Fe2+-Ion in das Protoporphyrin IX und Häm2+ entsteht

    Regulation:

    • - negatives Feedback durch Häm
    • - Häm unterdrückt Synthese des Schlüsselenzyms

    Porphyrien:

    • Störung der Hämbiosynthese
    • Häm wird vermindert gebildet, Schlüsselenzym unterliegt dadurch keiner Hemmung mehr!
    • Porphyrine akkumulieren und treten ins Gewebe über.
    • Dadurch treten neurologische Störungen auf und Hauterscheinungen wie erhöhte Fotosensibilität der Haut, teilweise mit Tumorentwicklung
  5. Hämoglobinabbau
    • - Alte Erys von Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) in Milz, Knochenmark und Leber phagozytiert und abgebaut.
    • - Hämoglobin wird außerhalb von diesen Organen freigesetzt und bildet mit Haptoglobin einen Komplex, der von Leber aufgenommen wird.
    • - Dort wird Hämoglobin in Globin und Häm zerlegt.
    • - Globin wird vollständig zu entsprechenden Aminos abgebaut.

    - Ringsystem des Häm durch Häm-Oxygenase gespalten -> grünes Biliverdin entsteht

    • Merke!!
    • - prostethische Gruppe der Häm-Oxygenase ist Cytochrom P 450
    • - bei Ringspaltung wird CO und Fe2+ frei
    • - Die Spaltung verbraucht 3 NADPH+H+

    • - das grüne Biliverdin wird zu Bilirubin (orange-rot) oxidiert (1 NADPH verbraucht)
    • - dieses wird nun an das Blut abgegeben und an Albumin gebunden (weil schlecht wasserlöslich) = INDIREKTES Bilirubin

    • Hämatom:
    • - erst blau (DesoxyHb)
    • - dann grün (Biliverdin)
    • - dann rot (Bilirubin)

    • - An Albumin gebunden wird das Bilirubin zur Leber transportiert
    • - Propionylreste (mit je einer Carboxylgruppe) durch UDP-Glucuronyltransferase mit 2 UDP-Glucuronsäure konjugiert
    • - es entsteht Bilirubindiglucuronid (= direktes Bilirubin - wasserlöslich)
    • - dieses wird in die Galle abgegeben (aktiver Transport!)

    • - im Darm zu Uro- und Stercobilinogen umgesetzt
    • - 20% davon werden wieder resorbiert - enterohepatischer Kreislauf
    • - 80% als Uro- und Stercobilin ausgeschieden
  6. Ikterus (Hyperbilirubinämie)
    • bei vermehrten Anfall von Bilirubin (z.B. durch verstärkte Hämolyse) spricht man von prähepatischem oder hämolytischem Ikterus, da Ursache VOR Leber liegt
    • Bei Leberschäden kann Bilirubin nicht verarbeitet werden, also intrahepatischer Ikterus, Problem liegt IN der Leber
    • Verschluss der ableitenden Gallenwege führt dagegen zu posthepatischem Ikterus
    • Neugeborenenikterus:
    • physiologisch fällt mehr Bilirubin an (HbF wird abgebaut), da Aktivität der UDP-Glucuronyltransferase nicht voll entwickelt
  7. Zustandsformen des Hämoglobins
    • oxygeniertes Hämoglobin (=HbO2): Bindung von O2 reversibel. Bezeichnet man als Oxygenierung und NICHT Oxidation
    • Desoxygeniertes Hämoglobin (=DesoxyHb): Am Bestimmungsort entlässt Hb O2. An seine Bindungsstelle kann nun Wasser gebunden werden
    • Methhämoglobin (=MetHb): Fe2+ im Hb zu Fe3+ oxidiert (manchmal bei O2-Anlagerung an "normales" Hb). Dann NICHT mehr in der Lage O2 zu binden. Durch MetHb-Reduktase und Glutathion als Coenzym, wieder zu reduziertem Hb entgiftet
    • glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c): in nichtenzymatischer Reaktion kann Glucose an die β-Kette binden -> Dauerhaft! 5-7% insgesamt, wird bei hohem Gluc-Spiegel mehr!
    • Carboxyhämoglobin (=HbCO): Kohlenmonoxid konkurriert mit O2 um Bindungsstelle. 300fach höhere Affinität zum Fe als O2
    • Carbaminohämoglobin (=HbCO2): 15% des im Gewebe entstandenen CO2 direkt an N-Terminus der Proteinkette des Hb gebunden und zur Lunge transportiert
  8. Schutz vor oxidativem Stress
    • Bei Oxidation von Hämoglobin entsteht neben Methämoglobin auch reaktives Superoxidion (O2-), das gleichzeitig ein Superoxidradikal (O2.-) ist.
    • Dieses Radikal kann zB ungesättigte FS in Zellmembran schädigen.
    • Durch Aufnahme eines 2. e- entsteht mithilfe der zink- und kupferhaltigen Superoxiddismutase aus Superoxidradikal ein Peroxidanion (O22-), das mit 2 H+ zu Wasserstoffperoxid (H2O2) verbindet.
    • 2 Wege zur Umwandlung in Wasser:
    • 1) Katalase: enthält Häm, Reaktion: 2H2O2 -> 2H2O + O2
    • 2) Glutathionperoxidase: enthält Selenocystein, Reaktion: 2GSH + H2O2 -> GSSG + 2H2O
  9. Glutathion (GSH)
    • Tripeptid
    • Im Ery gebildet, aber da keine Ribosomen vorhanden, durch zwei Ligasen gebildet -> 2 ATP dabei verbraucht
    • besteht aus Glutamat, Cystein und Glycin
    • !! Besonderheit: Aminogruppe von Cystein mit γ-Carboxylgruppe des Glutamat verbunden!!
    • bei pH7 2 negative und 1 positive Ladung
    • freie SH-Gruppe ist redoxaktiv -> darüber können sich zwei GSH zum Disulfid verbinden (GSSG)
    • Reduktion des Gutathiondisulfids von NADPH-abhängiger Glutathionreduktase katalysiert

  10. Hämoglobinpathien
    • Sichelzellanämie:
    • - Gen der β-Kette des Hb durch Punktmutation verändert (βA -> βS, mut. Gen stellt ein Allel von βA dar).
    • - Sauerstoffbindung an HbS (=mutiertes Hb) ungestört
    • - Nach Sauerstoffabgabe polymerisieren HbS-Moleküle zu Fribrillen (Sichelzellform)
    • - Dadurch verstopfen kleine Gefäße
    • - Organinfarkte und Anämie durch vermehrten Eryabbau
    • - Resistenz gegen Malaria

    • Thalassämien:
    • - Mittelmeeranämie
    • - Störung der Synthese einer der beiden Hb-Ketten
    • -> a- oder β-Thalassämie (a mehr in Asien, β mehr in Europa)
    • - Thalassaemia major: homozygote Traäger, entwickelt sich in ersten Lebensmonaten, wenn HbF gegen HbA1 ausgetauscht wird, verzögerte Entwicklung, sterben in der Regel früh
    • - Thalassaemia intermedia: häufig nur leichtgradige Anämie
    • - Thalassaemia minor: Träger sind heterozygot, verläuft meist symptomlos
  11. Myoglobin und Eisen
    • Hämprotein, das hauptsächlich im Muskel vorkommt.
    • nur eine Proteinkette und einer Hämgruppe -> kann nur ein O2 binden!
    • kein kooperativer Effekt -> O2-Bindungskurve verläuft hyperbolisch und nicht sigmoidal
    • Die Gleichgewichtskonstante für Bildung von MbO2 aus Mb und O2 errechnet sich aus Quotienten der Geschwindigkeitskonstanten für Hin- unr Rückreaktion:

    K = k/ k



  12. kooperative Bindung
    Effektoren der Sauerstoffbindungskurve
    Bohr Effekt
    • Hämoglobin kann zwei Konformationen einnehmen:
    • T-(tense) und R-(relaxed)Form
    • O2 hat viel höhere Affinität zur R-Form
    • Bindung eines O2 führt zur Konformationsänderung -> fördert also seine eigene Bindung
    • Bohr-Effekt: in peripheren Geweben ist pH niedriger (H+ stabilisiert T-Form!) und pCO2 höher -> Freisetzung des O2 wird gefördert
  13. 2,3-Bisphosphoglycerat
    Bildung, Aufgabe
    • aus 1,3-Bisphosphoglycerat gebildet
    • bindet selektiv an Desoxyhämoglobin, stabilisiert T-Form und senkt dadurch O2-Affinität
    • Bindung erleichtert also O2-Abgabe
  14. CO2-Transport
    Möglichkeiten
    • 1. Möglichkeit: Als Hydrogencarbonat (90%)
    • CO2 gelangt in Ery, mit H2O durch Carboanhydrase zu H2CO3 (Kohlensäure)
    • Dieses dissoziiert zu HCO3- und H+
    • Bicarbonat im Tausch gegen Cl- ins Blut
    • In der Lunge genau umgekehrt (Tausch gegen Cl, mit H+ zu H2CO3, Carboanhydrase -> H2O + CO2 -> Atmung)
    • 2. Möglichkeit: An Hämoglobin gebunden (5%)
    • an freie Aminogruppe gebunden!! (NICHT an Fe) -> Carbamino-Hb
    • 3. Möglichkeit: freies CO2 im Blut (5%)
  15. Zu welcher Klasse gehören Antikörper gegen das Rhesusantigen?
    IgG

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