V7. Neurogenetik

• neuromuskuläre Krankheite
• muskeldystrophien
• stoffwechselstörungen mit prädilektion im muskel
• spinale muskelatrophien (SMA), vererbte Motoneuronkrankheiten
• vererbte polyneuropathien (charcot-marie-tooth neuropathien, alias hereditäre senso-motorische neuropathien
• myotonien
• kleinhirn-/rückenmarkkrankheiten (ZNS betroffen)
• spino-cerebelläre ataxien (SCA)
• friedreich ataxie
• hirnkrankheiten
• familiäre epilepsie-formen
• demenz-formen (chorea huntington)
• einige dystonien
• vererbte vaskulopathien -> schlaganfall (CADASIL = cerebrale autosomal-dominante arteriopathie mit subcorticalen infarkten und leukencephalopathie)
• migräne formen
• systemische krankheiten
• mitochondriale syndrome
• channelopathies

• immer mehr bekannte genetische störungen
• diagnosesicherung (selbst bei neg. FA / ohne aufwändige DD)
• neue krankheits-klassifikation
• möglichkeit präsymptomatischer diagnose
• möglichkeit genetischer (familien-) beratung
• aber: kaum therapeutische, prophylaktische möglichkeiten, missbrauch, rechtliche aspekte (verischerungen), ethische aspekte

• gendefekt; strukturprotein dystrophin wird nicht exprimiert
• dystrophie-gen: grösstes bekanntes gen (2.5 Mbasen, 79 exone)
• vererbungsmodus: x-chromosomal rezessiv
• inzidenz: 20-30 pro 100`000 neu geborene buben

dystrophin an der zellmembran der muskelzellen lokalisiert. kontraktilen elemente vom inneren mit der aussenwand zu verbinden. ohne gibt es keine kontraktion, da es nicht an die aussenwand übertragen wird. becker eine zwischenform. muskelfasern degenerieren mit der zeit. befällt alle muskelzellen des körpers.

• muskelschwächen: erste symptome beim gehenlernen
• motorische entwicklung verlangsamt, plumpe bewegungen, trendelenburgzeichen beim gehen (insuffizienz glutealmuskulatur)
• lumbale hyperlordose
• aufstehen nur mit zuhilfenahme der arme (growers-zeichen)
• scapulae alatae
• verlust der gehfähigkeit
• glatte muskeln, herzmuskel mitbetroffen
• zunehmnede ateminsuffizienz und tod im 2./3. lebensjahrzehnt

• molekulargenetisch: dystrophin-gen: deletion, die nicht den leseraster (reading frame) zerstört, sodass ein trunktiertes dystrophin exprimiert werden kann. lebenserwartung deutlich höher. gleiche wie duchenne einfach weniger früh im leben. langsamer
• dystrophin-defizienz, x-chromosomal rezessiv, dystrophin-gen
• krankheitseginn in der kindheit, gelegentlich später (30-40j)
• milderer verlauf als MD duchenne, gelegentlich subklinisch
• proximale muskeln betroffen (beckengürtel, oberschenkel, später schultergürtel)
• waden-pseudohypertrophie
• muskelschmerzen bei anstrengung
• CPK stark erhöht (>5x normal, nimmt mit dem alter ab)
• lebenserwartung ca 40j (manchmal auch länger)

angemacht am proteinkomplex in der plasmamembran. übertragung der bewegung an die zellwand. andere proteine spielen auch eine rolle in der verankerung. auch störung dieser anderen zu einer muskelkrankheit. klinisch sieht alles ziemlich ähnlich aus -> viele verschiedene genotypen, immer ähnlicher phänotyp. muskelschwächen der pat. je nach art der genstörung unterschiedliche ausprägung der klinischen symptome. B1

• autosomal dominant vererbt (+5-10% neumutationen)
• CAG triplet repeat auf chromosomen 4p16.3:
• gesunde 5-26 repeats, adulte HD >39 repeats, juvenile HD >60 repeats (je mehr desto früher beginnt sie)
• antizepation: repeats vermehren sich von generation zu generation
• genprodukt huntingtin (nicht ganz klar was das genprodukt macht. etwas bei transkritpion und stofftransport der mitochondrien. vermutet dass es einen toxischen effekt hat.)

• involviert im vesikelgebundenen stofftransport, bei mitochondrialen funktionen, bei der transkription
• mutiertes huntington: vermutlich neurotoxisch, durch polyglutaminexpansion
• führt letztendlich zum untergang von neuronen, va im striatum

• normale kindheit
• beginnt meist im 4. lebensjahrzehnt: psychische beschwerden (affekt, antrieb, depression)
• juvenile chorea huntington bei grösserer anzahl repeats
• bewegungsstörungen: hyperkinesien (chorea), im verlauf dystonien, hypokinesie, schluckstörung
• entwicklung einer subkortikalen demenz und wahnvorstellungen
• tod nach ca 20 jahren (am schluss völlig auf fremde hilfe angewiesen. haben in der verwandtschaft einen erkrankten. wissen was auf sie zukommen könnte.)

• = hereditäre neuropathie mit neigung zu druckläsionen
• = tomakulöse neuropathie

• genetisch:
• autosomal dominant
• deletion im chromosom 17p11.2-12 (duplikation eine völlig andere krankheit, einfach am gleichen organ -> charcot-marie-tooth IA)
• genprodukt = peripheres myelin-protein 22 (PMP22) involviert im aufbau der myelinscheide der nerven)
• bioptisch
• meist (aber nicht immer!) tomakula = verdickung der myelinschicht

• begin: in jedem lebensalter (säugling bis greis)
• verlauf
• zunächst asymptomatisch, subklinisch elektrophysiologische leichte demyelinisierende symmetrische PNP
• dann rezidivierende lähmungen nach druckexposition eines nerven
• klinisch
• lähmungen oder sensible ausfälle zt schon bei leichtester druckapplikation auf nerven (zb reizeleketrode bei der neurographie)
• multiple kompressionsneuropathien (zb karpaltunnelsyndrom, peronäus-druckparese am fibulaköpfchen etc)
• vulnerabilität auch bei traktion am nerven
• familienmitglieder im rahmen der autosomal dominanten vererbung

• vermeiden von druck auf nerven (berufliche massnahmen, polster)
• vermeiden von traktion (geburt: geburtshinderniss besteht und der patient wird rausgezogen am arm-> plexus parese)
• release-operationen

• = hereditäre motorisch-sensible polyneuropathie typ Ia
• = charcot-marie-tooth typ 1a

• autosomal dominant
• duplikation
• genprodukt = peripheres myelin-protein 22
• häufigste vererbe polyneuropathie

• viel schwerer verlauf als bei HNPP
• distalbetonte, symmetrische sensible und motorische ausfälle
• typisch: hohlfüsse, atrophe unterschenkelmuskulatur
• neurophysiologisch: deutlich verminderte nervenleitgeschwindigkeiten
• nervenhypertrophie
• zweite lebenshälfte mit zunehmender invalidität, rollstuhl
• normale lebenserwartung

• transmembranöse glykoproteine
• stark glycosylierte, multimere (di-, tetra-, penta-) proteine
• meist heteromultimer (versch. untereinheiten codiert von versch. genen)
• alpha untereinheiten: bilden poren, bestimmen die ionenselektivität
• akzessorische UE: beta, gamma, delta: modulieren kanalfunktion
• spannungs-gesteuert (VGC)
• ligand-gesteuert: ionotrope rezeptoren öffnen vermittelt durch
• extrazelluläre agonisten (GABAA, glycine, serotonin, ACH, glutamat, ATP)
• intrazelluläre messenger (G-protein, nucleotide), polyamine, pH, arachidonsäure, etc

• klinische manifestation: abh von der gewebssepzifität des dysfunktionalen ionenkanals
• neuronal: Na, K, Ca (spannungs-/ligand-gesteuert)
• muskulär: Cl, Na, K, Ca (spannungs-gesteuert)
• niere, pankreas (b-zellen), herz (rhythmusstörungen), retina
• beeinflussen:
• membran-erregbarkeit: hypo-, hyper-
• neuronale feuerungsrate, muskuläre kontraktilität
• vermittlung der neurotransmitter-rezeptor-interaktion

• > 10 verschiedene Na+-kanal isoformen (Nav)
• unterschied. AS-sequenz
• physiolog. eigenschaften
• pharmakol. eigenschaften
• verteilung im NS
• spinale sensible neurone (spinalganglien): Nav1.7, Nav1.7, Nav1.9
• welche ionenkanäle, wo vorkommen. probleme der kanäle zu ähnlichen kranheiten führen. ionenkanäle an verschiedenen gewebe zu verschiedenen krankheiten führen.

• funktionen:
• na-k: membran-exzitabilität
• ca-k: kupplung von membranerregung zur muskelkontraktion
• cl-k: stabilisierung des membran-ruhepotentials, repolarisation nach exzitation
• k-k: membran-repolarisation

• Ca++-K: hypokaliämische periodische paralyse, gen: CACN1S
• Cl—k: myotonia congenita, CLCN1
• Na+-k: hyperkaliämische periodische paralyse, hypokaliämische periodische paralyse, paramyotonia congenita, SCN4A
• K+-K: andersen syndrom, KCNJ2

• hyperkaliämisch ist irreführen, oft sind die patienten normokaliämisch
• beginn: erste lebensdekade, M:F = 1:1
• attacken von muskelschwäche, 30-240 min
• proximale muskeln betroffen (ohne bulbäre muskeln)
• attacken ausgelöst durch ruhe nach anstrengung und fasten
• variante: keine attacken, dafür myotonien (=potassium-aggravted myotonia)
• symptome verstärkt in kälte: steife, schmerzhafte muskeln
• myotonie klinisch nur in 20% der patienten, elektropyhsiologisch bei >50%

nicht jede genstörung führt zu einer genetischen krankheit. können einfach eine prädisposition für das erkranken einer erworbenen krankhiet sein.

• = cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
• ischämische episoden (TIA, stroke): ca 85% der fälle
• mittleres alter: 46 jahre (30-70)
• kognitivve defizite: ca 60% d.F.
• aufmerksamkeit, störung von exekutiv- und visuell-räumlichen funktionen
• psychomotorische verlangsamung
• um 65 lj: 2/3 df dementielle entwicklung
• migraine mit aura: ca 30% df
• um das 25 lj
• va visuelles und sensorische auren
• affektive störungen ca 30% df
• depressive episoden, bipolare störungen, panikstörungen, halluzinatorische syndrome
• epileptische anfälle: ca 10% df
• gangunsicherheit, urinkontinenz
• selten: spinale ischämien, intracerebrale hämorrhagien

• mutation im NOTCH3 gen, chr.19p13, kodiert für transmembranären rezeptor (300kDa)
• exprimierung auf glatter gefässmuskulatur (VSMC) und perizyten
• signaltransduktion zwischen benachbarten zellen (drosophila)
• zelldifferenzierung während der embryonalentwicklung (Notch3 knock-out mäuse)
• angiopathie kleiner arterien, arteriolen und kapillaren, nicht-arteriosklerotisch, nicht-amyloidotisch!
• ablagerung von granulärem osminophilem material in basallamina & gefäss-media->pathognomonisch
• degeneration von glatten gefässmuskelzellen
• gefässwandveränderung und extracellulärer matrix -> progressiver funktionsverlust der gefässe

• = erworbene neurologische krankheit; risikofaktoren: nikotin, bluthochdruck, uvam
• genetische einflusse / risikofaktoren
• kardial: familiäre myxome, fam kardiomyopathien, fam reizleitungsstörungen-arhythmien
• gerinnung: defekte gerinnungsprot (prot c, s, at3, prothrombin, etc), thrombocytopathien, hämoglobinopathien, polycythämie
• atheromatose: homocystein, dyslipoproteinämien, m. fabry (lysosomale l-galactosidase)
• vaskulopathien: CADASIL, kollagenerkrankungen (ehlers-danlos), m. osler, familiäre cavernome, fibromuskuläre dysplasie, fam amyloidosen, neurokutane syndrome (hippel-lindau, tuberöse sklerose)

• = oft durch eine erworbene neurologische krankheit; ursachen: metabolisch (b12-mangel), toxisch, entzündlich (MS), infektiös (lues), neoplastisch (metastase), paraneoplastisch, kompressiv (arthrose), vaskulär (ischämie), degenerativ
• = manchmal vererbte neurologische krankheit, = hereditäre spastische paraparese/spinalparalyse = fam spastische paraparese = strümpell-lorrain syndrome
• klinik: langsam progrediente spastik, symmetrisch, der beine, distal betonte pallhypästhesie, blasenstörung, pos. familienanamnese

• typ I (curschmann-steinert)
• häufigste vererbte muskelkrankheit, 1:8'000 prävalenz
• distaler muskelbefall
• myotonien (vermehrte muskelspannung) und paresen
• multisystemkrankheit (herz, glatte muskulatur, leichte demenz, augen, endokrin)
• antizipation: von generation zu generation deutlicher
• genetisch: CTG-repeat-expansion auf >50 repeats im 3’ nicht-kodierenden ende des DMPK-gens, chromosom 19q13.3
• klinischer schweregrad hängt von der zahl der repeats ab
• autosomal dominant

• nachdem es einen gentest gab: mit phänotyp hatten sie nicht
• charakterisierung dieser patienten
• myotonien prox statt distal
• paresen prox
• häufiger muskelschmerzen
• stirnglatze selten
• keine antizipation
• selbsständiges krankheitsbild typ II
• mittlerweile bekannte genetik:
• CCTG-repeat-expansion auf >75 repeats im intron 1 des CNBP-gens, chromosom 3q21.3 (=tetranukleotid-krankheit)
• neue krankheitsbezeichnung: proximale myotone myotonie (PROMM) oder m.d. typ II

bsp carbamazepin

• antiepileptikum, heute weniger häufig verschrieben
• wirkmechanismus: blockade von natriumkanälen der axone
• bei genvariationen des HLA-systems können schwere hypersensitivitätsreaktionen auftreten (lyell syndrom, stevens-johnson syndrom)
• vor verabreichung: genotypisierung

diagnostisch: beim betroffenen kind: einfache art, die diagnose zu bestätigen. im allgemeinen: bei betroffenen patienten zu bestätigung; nicht betroffenen problematisch. noch nicht erkrankten kind: nicht zulässig, selbstbestimmtes einverständnis nicht möglich. möglichen konduktorin oder pränatal (schwangerschaftsabbruch)