-
neurodegenerative erkrankungen – prävalenz
zunehmend in den länder mit wenigen infektionskrankheiten.
-
definition degeneration
durch natürlichen verschleiss, altern, krankheit oder verletzung bedingter abbau von organen / zellen mit funktions- oder leistungsminderung
-
definition neurodegeneration
- fortschreitender verlust von neuronen/muskelzellen
- muskel
- peripheres NS
- ZNS
-
regeneration / reparation
- ersatz zugrunde gegangener zellen & gewebe
- strukturelle anpassung des gewebes zur wiederherstellung & kompensation der funktion nach läsion oder degeneration
-
neurodegeneration = vorzeitiges altern?
nein, neurodegenerative erkrankungen haben spezifische merkmale, die sich vom normalen altern unterscheidet. -> spezifische pathogenese, auch wenn das alter, der wichtigste risikofaktor ist.
-
neurodegenerative erkrankungen
= langsamer funktionsverlust infolge kontinuierlicherm schwund eines spezifischen zelltyps (neurone, muskelzellen)
-
neurodegenerative erkrankungen – bsp
- degenerative myopathien / m’dystrophien (hereditär, erworben, sporadisch)
- hereditäre und erworbene polyneuropathien (zb toxisch, mangel)
- funikuläre myelose (sensibel, hinterstränge) (erworben: mangel)
- Motorneuronerkrankungen
- spinale muskelatrophien (va hereditär)
- hereditäre spastische spinalparalyse
- erworbene spinalparalysen (pyramidenbahn) ( toxisch, mangel)
- amyotrophe lateralsklerose (sporadisch, selten vererbt)
- heredoataxien (spinocerebelläre bahnen, kleinhirn)
- extrapyramadal-motorische erkrankungen (sporadisch, vererbt)
- erworbene kleinhirndegenerationen (zT toxisch)
- demenzen (kortex, zb alzheimer) (sporadisch, selten vererbt, prionen)
-
konzept der spezifischen vulnerabilität
- je nach krankheit gewisse zelltypen stärker betroffen. parkinson: eine systemische und nicht nur motorische. am ende ähneln sich die krankheiten immer mehr.
- metabolisch sehr aktive und anspruchsvolle zellen sind vulnerabler (zB muskelzellen, neuroe mit langen axonen, substantia nigra, hippocampus)
- je nach pathomechanismen werden gewisse zelltypen bevorzugt befallen:
- oxidativer stress -> substantia nigra-zellen (parkinson)
- vit b12-mangel -> sensible neurone (funikuläre myelose)
- exzitotoxizität -> motoneurone (haben sehr viel glutamat-rezeptoren!) (ALS)
- schlecht lösliches beta-amyloid akkumuliert -> cholinerge ZNS-neurone (alzheimer)
- polyglutamin-abbaustörung -> akkumuliert (gewisse kleinhirnkrankheiten)
- myelinbildungsstörung -> lange dickbemarkte bahnen (zb leukodystrophien)
- viele andere und noch unbekannte mechanismen
- im fortgeschrittenen stadium auch andere systeme befallen
- unterschiedliche ätiologien können gleiche phänotypen (krankheitsbilder)
-
neurodegenerative erkrankungen – ätiologie
- zuerst ausschliessen, sind meist eine negative diagnose (-> ausschluss anderer). die meisten ausschluss diagnosen sind behandelbar.
- genetisch
- sporadisch: ursache (ätiologie) nicht bekannt (=pragmatische, klinische definition)
- nicht infektiös
- nicht vaskulär
- (noch?) keine kausale therapie möglich (symptomatisch behandeln)
-
neurodegenerative erkrankungen – verlauf
- meistens langsam fortschreitend
- häufiger im höheren lebensalter (aber nicht-gleich physiologisches altern!)
- diffus / generalisiert (werden mit der zeit immer generalisierter)
- charakteristische histologische merkmale: erlaubt eine biologische klassifikation (postmortem)
- nicht alle hirnregionen / zelltypen gleich befallen: spez vulnerabilität, unterschiedliche symptome (kognitive, motorische oder psychiatrische)
- häufig: bewegungsstörungen und / oder demenz (zb m. parkinson, m. alzheimer)
-
neurodegeneration und symptome
gleiches symptom durch verschiedene biologische prozesse und ein biologischer prozess kann verschiedene symptome hervorrufen.
-
ursache der neurodegeneration
- akkumulation im gehirn von pathologischen proteinen, die nicht abgebaut werden können. aber warum stirbt die zelle? hauptproblem eine kaskade, die ausgelöst wird durch die proteine.
- pathological proteins that cannot be degrateted
- pathological aggregation of initially normal protein
- pathological proteins may propagate (prion-like?) (gesunde proteine infizieren)
-
proteinopathies
- genetic mutations in proteins that form barin deposits -> link between sporadic and genetic forms
- development of new animal modelst o study progressive neurodegeneration and to discover new diagnostic markers
-
prion-like
- prion aggregation (aggregate mit nativen welche dann abnormal werden)
- prion spread from cell to cell
- cooperative aggregation of prion and prion-like proteins
-
biologische einteilung der wichtigsten neurodegenerativen erkrankungen
- tauopathien
- morbus alzheimer (AD)
- progressive supranukleäre blickparese (PSP)
- kortikobasale degeneration (CBD)
- silberkornkrankhiet (AGD)
- frontotemporale demenz und parkinsonismus des chromosoms 17 (FTDP-17)
- morbus pick
- synucleinopathien
- morbus parkinson
- lewy-körperchen-demez (LBD)
- multisystematrophie (MSA)
- trinukleotiderkrankungen (=erblich)
- chorea huntington (HD)
- spinobulbäre muskelatrophie typ kennedy (SBMA)
- friedreich-ataxie
- spinozerebelläre ataxie (SCA)
- dentatorubro-pallidoluysische atrophie (DRPLA)
- prionenerkrankungen
- creutzfeldt-jakob-krankheit
- gerstmann-sträussler-scheinker-syndrom
- tödliche familiäre schlaflosigkeit
- kuru
- motoneuronerkrankungen
- ALS
- primäre lateralsklerose
- spinale muskelatrophie
-
klinische einteilung der wichtigsten neurodegenerativen erkrankungen
- progressive parkinsonsyndrom
- morbus parkinson
- atypische parkinson-syndrome (multisystematrophie, progressive supranukleäre blickparese)b
- progressive dementielle entwicklung
- demenz von alzheimer typ, morbus pick, lewy-körperchen-demenz, creutzfeldt-jakob-krankheit
- progressive bewegungsstörungen ausser parkinson
- chorea
- ataxie: friedrich ataxie
- progressive lähmung
- ALS
- primäre lateralsklerose
- spinale muskelatrophie
- SBMA
-
m. parkinson - symptome
- hypokinesie, bradykinesie: gang, maskengesicht, leise sprache, mikrographie
- rigidität: zahnrad, blei-röhre
- tremor: meistens in ruhe
-
PD – pathophysiologie
dopamin in substantia nigra nimmt ab. die kaskade die zu zelltod führt hinterlässt spuren: die lewy körperchen. DAT ligand, der sich an dopamin transporter bindet. sterben sie ab, weniger dat in der synapse. -> sichtbar im MRI. zuerst abnahme auf der lateralen (motorischen seite), dann die medialen anteile.
-
lewy-körperchen
beweis für parkinson unter dem mirkoskop. verklumptes eiweiss (synuclein). die lewy-körperchen tretten zuerst im tiefen hirnstamm auf un breiten sich dann im ganzen gehirn aus. substantia nigra besonders vulnerabel / anfällig. -> braak’sche hypothese
-
braak’sche hypothese
erklärt warum nicht motorische symptome früh auftretten können: geruchsinn, schlaf,..
-
PD verlauf der symptome
- früh prämotorische symptome: geruchsinnstörung, schlafstörung, verstopfung
- honeymooon: nur motorische symptome: dopamin-mangel (sub nigra pars compacta)
- motorische komplikationen (zb dyskinesien als nw der l-dopa therapie)
- auftreten nicht-motorischer symptome: kognitiv, psychiatrisch (acetychol.-, serotoninmangel)
-
PD – mögliche ursachen
- genetisch: ca 5% monogenetisch, polymorphismen als risikofaktoren
- toxins: landwirtschaft, leitungswasser (pestizide?), andere (rauchen = protektiv!)
- infekt/prion-like
-
demenz
progrediente globale funktionsstörungen va kortikaler funktionen (= neuropsychologische syndrome). zb gedächtnis, aphasie, apraxie, wahrnehmungsstörungen, raumsinnstörungen (neglekt)
-
m alzeheimer
untergang corticaler neurone. schädigung und absterben von hirnzellen durch ablagerungen von amyloid-plaques und neurofibrillen. später auch tau.
-
zeitliche sequenz der neuropathologischen veränderungen und symptome
- gibt schon 20 jahre vor den ersten symptomen histologische befunde (plaque).
- die zellen sind schon tod. mögliche therapie: AB gegen Abeta -> misserfolg, da sie zu spät kommen
-
chorea huntington
- bsp einer erblichen neurodegenerativen erkrankung
- autosomal dominant
- beginn schleichend 30-50 lj
- motorische symptome (chorea)
- kognitive, affektive symptome
- neurodegeneration zuerst in den basalganglien, erst spät diffus.
- expansion einer trinukleotidsequenz im huntingtin gen am kurzem arm des chromosoms 4
- akkumulation und aggregation von polyglutamine
- autosomal dominant – antiziapation
- basalgangliendysfunktion
-
trinukleotiderkrankung
auch hier gestörter proteinhaushalt. HD: alter bei beginn korreliert mit der anzahl wiederholung. aber eine klare korrelation genotyp-phenotyp ist die ausnahme bei degenerativen erkrankungen.
|
|