V22. Therapie von M. Parkinson und Demenz

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  1. M. Parkinson
    50-70% der neurone bereits abgestorben beim auftretten der ersten symptomen. im striatum an ein cholinerges interneuron. neg. feedback über gaba-erge neurone zurück in substantia nigra. dies ist bei der chorea huntington betroffen.
  2. parkinsonoid
    medikamente die ein parkinson-syndrom auslösen können. reserpin (entleert dopamin-speichervesikel) und neuroleptika
  3. angriffspunkte für eine therapie von PD
    gesteigerte ACh freisetzung eines cholinergen interneurons infolge reduzierter stimulation von hemmenden D-rez. und verstärkter erregung von NMDA rezeptoren.
  4. therapieansätze PD
    • dopamin
    • vorstufe L-DOPA plus peripherer decarboxylasehemmer oder Catechol-O-Methyl-transferase (COMT, katalysiert den abbau von dopamin)-hemmer. in der peripherie gehemmt, dass mehr ins ZNS gelangt.
    • wirkung: dopamin-rezeptor agonisten
    • abbau: MAO-B hemmer -> selegilin
    • NMDA-Rezeptoren
    • blockade striataler NMDA rezeptoren
    • acetylcholin
    • anticholinergika
  5. L-Dopa
    • ist in der lage, die blut-hirn-schranke zu passieren (l-amniosäuren-transporter)
    • L-dopa ist ein prodrug (nicht aktiv); aktive substanz ist dopamin
    • kombination mit peripheren decarboxylase-hemmern: benserazid, carbidopa (sind nicht ZNS-gängig)
    • kombination mit COMT-hemmer: entacapan
    • als kompinationspräparate: L-Dopa + carbidopa/benserazid oder 3-fach kombi: L-Dopa + carbidopa + entacapon
  6. umwandlung von L-Dopa
    • in peripherie: zu 3-O-Methyl-dopa via COMT und zu dopamin via decarboxylase. dopamin in der peripherie führt zu den nebenwirkungen..
    • ZNS (straitum): zu dopamin, dann via COMTzu 3-methoxylthyramin und via MAO-B (isoenzym b) zu DOPAC
  7. unerwünschte wirkungen von L-Dopa
    • in der peripherie entsteht immer noch etwas dopamin -> führt zu nw.
    • übelkeit, erbrechen: stimulation des brechzentrums in area postrema (>50% der patienten) (-> antimetika: dopamin-rez antagonisten)
    • orthostatische hypotonie (ca 30%) durch peripheres dopamin über vaskuläre D-R.; die wirkung von D auf kardiale beta1- und alpha-rezeptoren führt oft zu arrhythmien (dopamin kann auch an adrenerge rez wirken. -> bd anstieg oder senkung)
    • abhnahme des plasmaprolaktins (endogene hemmer der prolaktinsynthese. nicht von klinischer relevanz)
    • dyskinesien (>75%!!) übermässige stimulation striataler D-R (spät-effekt in der behandlung. mit fortschreitten der krankheit kommt es dazu.)
    • On-off-effekt durch längere therapie durch rasche fluktuationen von synaptischem D. (werden auch immer stärker, weil immer mehr absterben und so geht die speicherkapazität verloren. wirkung nur solange die hwz (1-2 h), dann effekt zu ende.)
    • psychische NW (25%): verwirrtheit, halluzinationen, psychosen.
    • ? erkrankung gefördert durch l-dopa? keine wissenschaftliche beweise.
  8. dopaminrezeptor-agonisten
    • bromocriptin*, cabergolin, pramipexol, ropinirol
    • va in anfangsphase der krankheit eingesetzt
    • herausschieben des einsatzes von L-Dopa
    • in kombination mit l-dopa kann die dosis von l-dopa reduziert werden -> abschwächung der on-off-symptome
    • hemmen prolaktinfreisetzung (-> eigene indikation, zb nach einer geburt, wenn die mutter abstillen möchte)
    • UAW
    • übelkeit, erbrechen
    • orthostatische hypotonie
    • dyskinesien
    • verwirrtheit, halluzinationen
  9. Rotigotin
    • dopamin-agonist
    • zulassung 2006
    • matrixpflaster (transdermale gabe) -> kontinuierliche abgabe; steady-state-konzentrationen nach 1-2 Tg, HWZ: 5-7h. kontinuierliche aufnahme dank der veränderten applikationsform
  10. selegilin
    • hemmt selektiv und irreversibel MAO-B (dopamin abbau, A für serotonin und noradrenalin) daher korreliert die wirkungsabnahme mit der neusynthese des enzymes, nicht mit HWZ. kovalente bindung
    • kombination mit l-dopa / decarboxylasehemmer
    • rel gut verträglich
    • amphetamin ähnliche struktur. amphetamin und metamphetamin entsteht als metabolit -> NW, wie schlaflosigkeit und angststörungen
  11. anticholinergika
    • biperiden (antimuskarinerg)
    • sind mittel der wahl bei medikamentös ausgelöstem parkinsonismus (neuroleptika, sind dopamin-rez antagonisten)
    • wirken va auf tremor und eher weniger auf akinesie und rigor
    • UAW
    • blockade peripherer Ach-r: hemmung der speichelsekretion, mundtrockenheit, akommodationsstörungen, herzklopfen, obstipation, harnverhalt, ...
    • zentrale NW: verwirrtheit, halluzinationen, somnolenz
  12. amantadin
    • entdeckt als virostatikum (prophylaxe influenza A)
    • zeigt mehrere wirkmechanismen:
    • dopamin freisetzung im striatum
    • anticholinerge wirkung
    • NMDA-rez (glutamat-rez) antagonismus (wichtigste)
    • zeigt nur schwache therap. wirkung bei M. parkinson, daher va in früher therapiephase und bei mildem parkinson
    • eher geringe UAW: nervositat, motor. unruhe, schlafstörungen, übelkeit, erbrechen
    • strukturelle verwandschaft zu memantin (könnten auch ausgetauscht werden)
  13. verlauf der verordnung an parkinsonmitteln
    • anticholinergika haben abgenommen, da es nun neuere antiepileptika gibt, die nicht mehr parkinson-symptom auslösen
    • zunahme levodopa und dopaminantagonisten
  14. Kaffee und parkinson
    • kaffee schützt vor parkinson. coffein ist ein A2A-rezeptor antagonist (adenosin rezeptor, unselektiver antagonist)
    • bei A2A-r. defiziten mäusen: weniger drug-induzierte parkinsonsymptome
    • entwicklung selektiver A2A-r antagonisten (istradefyllin: phase III der zulassung) zur behandlung von parkinson?
    • möglicher molekularer mechanismus: rez-mosaike: A2A mit D2-r im striatum -> es findet eine interaktion zwischen denen statt. adenosinbindung an A2A-r reduziert die affinität von dopamin zu D2-rez. -> annahme antagonisten erhöhen die affinität, was günstig wäre bei m. parkinson
  15. alzheimer-demenz
    pathogenese: cholinerge neurone sterben ab. haupstächlich aus meynert'schen ncl basalis. entsteht ein mangel an ach. ebenso akkumulation von beta-amyloid und neruofibrillenbündel. hat auch vermehrt glutamat -> zu viel zu einer toxizität (zu starke erregung toxizität) -> glutamaterge exotoxizität -> entzündung -> apoptose.
  16. klinische symptome alzheimer-demenu
    zunehmender verlust von gedächtnis, urteilsfähigkeit, orientierung, sprache
  17. ziel pharmakotherapie alzheimer
    • verbesserung symptomatik
    • verlangsamung der symptomprogression
  18. therapie ansätze
    • Ach-verfügbarkeit erhöhen (ACh-esterase hemmen)
    • glutamat-antagonismus
    • ca-antagonsimus (zerebrale gefässdilatation) -> dadurch bessere durchblutung
    • verbesserung der energetischen prozesse im ZNS
    • antioxidantien
    • -> nootropika (pos wirkung auf ZNS) und antidementiva
  19. antidementiva
    donepezil, rivastigmin, memantin, priacetam und ginkgo biloba-extrakt
  20. donepezil
    • selektiver zentraler ACHE hemmer, nur schwache wirkung auf AChE in peripheren organen. gut ZNS gängig und akkumuliert dort.
    • donepezil ist nur bei leichter oder mittelschwerer erkrankung sinnvoll, da für seine wirksamkeit eine restfunktion der nervenzellen voraussetzung ist. hilft nicht wenn keines mehr gebildet wird
    • lange HWZ (60-100h), daher 1* tägliche dosierung möglich.
    • metabolisierung über CYP 2D6, 3A4
    • verstärkung cholinerger wirkkomponenten
    • abschwächung anti-cholinerger wirkkomponenten
    • UAW: durchfall, übelkeit, erbrechen, muskelkrämpfe
  21. rivastigmin
    • pseudoirreversible hemmung der AChE (langsam reversibel, löst sich nach ein paar stunden wieder) -> nach ca 10h ist enzym wieder voll aktiv
    • selektive wirkung im gehirn, kaum in anderen körperorganen
    • rel. gutes sicherheitsprofil: keine hepatischen, kardivaskulären oder pulmonalen effekte
    • UAW: nur leichte GI irritationen (übelkeit, erbrechen)
    • kann man auch als pflaster anwenden, compliance des patienten spielt nicht so eine rolle.
  22. memantin
    • bei mittelschwerem bis schwerem alzheimer
    • niederaffiner, nicht-kompetitiver NMDA-rezeptor antagonist -> neuroprotektion
    • HWZ 60-100 h, elimination (-90%) unverändert im urin
    • WW: verstärkte wirkung von anti-parkinsonmedikamenten
    • UAW: halluzinationen, unruhe, schwindel, kopfschmerzen, übelkeit
  23. ginkgo biloba-extrakt
    • mehrere neue klinische studien ergaben keine nennenswerten unterschied in kognitiven leistungen verglichen zu placebo. -> in USA: ginkgo nur zugelassen als nahrungsergänzungsmittel
    • bis vor 15 jahren das standard-medikament bei uns
  24. piracetam
    neue langzeitstudien zeigen trotz hoher dosen (8 g/tag) keine effekte auf globalen psychopathologischen status
  25. verlauf verordnung antidementiva
    • abnahme ginkgo-extrakt und piracetam. zunahme AChE und memantin seit 2004. ginkgo ab 2004 massiv abgestürzt und heute kaum noch verschrieben wird. einnahme? ist nicht verschreibe pflichtig
    • piracetam ebenso.
  26. neue ansätze
    • 1. precurser -> hat physiologische funktion. APP wird gespalten durch 2 enzyme, dabei entsteht kleine grüne molekül -> beta-amyloid. hemmer der secretasen. beta-secretase hat auch andere funktionen. bei myelinisierung und prozessierung anderer kanäle (na-kanäle). aber gamma wäre ein gutes target.
    • 2. hemmen von tau zum neurofibrillenbündel zu verhindern
  27. neue zukünftige ansätze 2
    • antioxidantien: vit E -> keine signifikante wirkungen
    • NSAIDs: ibuprofen, R-flurbiprofen: zeigten eine wirkung aber nicht über COX-2 Hemmer.
    • impfstoff: anitikörper gegen beta-amyloid -> abbruch phase II studie, da bei > 10% enzephalomyelitis und verstärkte abnahme des hirnvolumens
    • hemmer der gamma-sekratase (hemmung b-amyloidbildung aus app) (NSAIDs?)
    • hemmung tau hyperphophorylierung und damit hemmung der tau aggregation (zb glycogensynthase kinase-3 hemmer)
    • tau impfstoff: ab gegen phospho-tau?

Card Set Information

Author:
catfood
ID:
331433
Filename:
V22. Therapie von M. Parkinson und Demenz
Updated:
2017-05-13 10:33:48
Tags:
22
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Description:
therapie m. parkinson, demenz
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