V31. Antidepressiva Anxiolytika und Stimmungsstabilisatoren

• die depression (major depression) und die bipolare störung sind affektive störungen oder gemütskrankheiten.
• sie sind oft von angstzuständen begleitet.
• etwa 15% der an depressionen leidenden menschen sterben an suizid.
• 1965: monoaminohypothese (mangel an 5-HAT und NA)
• auch monoamin-rez-hypothese (hochregulation der r)
• beste behandlung; immer antidepressiva in kombination mit psychotherapie

• tricyclische antidepressiva (klassische, TCA)
• serotonin-spezifische rückaufnahmehemmer (SSRI)
• noradrenalin-spezifische rückaufnahmehemmer (NSRI)
• alpha2-antagonisten (tetrazyklische antidepressiva)
• monoaminooxidase-hemmer: reversibel oder irreversibel

• B1
• depressionen, mittel der wahl bei langzeittherapien von angsstörungen (clomipramin, imipramin), bei neuropathischen schmerzen

• oral verabreicht, gut resorbierbar
• langsamer wirkungseintritt (wochen) wobei nebenwirkungen sofort auftretten -> zusätzlicher wirkmechanismus? genregulation der rezeptoren?
• zt extrem lange HWZ (häufig aktive metabolite) -> akkumulationsgefahr
• überdosierungen sind nur schwer zu behandeln
• kein grosses missbrauchs- und abhängigkeitspotential
• wirkung: hemmer von transportern ( zur rückaufnahme) von serotonin und na. hat höhere konzentration im spalt und so eine verstärkte postyn wirkung

in einem ersten schritt in der leber demethyliert. es ensteht ein aktiver metaboli (= desipramin). erst nach einer erneuten metabolisierung kommt es zur conjugation (glucuronidierung).

• blockade der NA-rückaufnahme in nervenendigung -> therapeutische wirkung, tremor, tachykardie
• blockade der 5-HAT-rückaufnahme in nervenendigung -> verstärkung oder abschwächung von angstzuständen, sexuelle dysfunktion
• blockade der dopamin-rückaufnahme in nervenendigung -> psychomotorische aktivierung (warum sie am anfang ein erhöhtes suizidrisiko haben. weil die ad wirkung noch nicht da ist, aber bereits diese.), antiparkinsonwirkung, verstärkung von psychosen.
• blockade von histamin H1-rezeptoren -> verstärkung zentralnervös dämpfender w., sedierung, benommenheit, gewichtszunahme, hypotonie
• blockade von acetylcholin-rezeptoren -> akkomodationsstörungen, trockener mund, obstipation, harnverhalten, sinustachykardie
• blockade von alpha-adrenergen rez -> orthostatsiche hypotonie, schwindel
• blockade von dopamin D2-rez -> extrapyramidale bewegungsstörungen (kann unter umständen die antiparkinsonwirkung aufheben), endokrine veränderunen

• verstärken die wirkung von sedativa und alkohol
• verstärken die vasokonstriktorische w. von katecholaminen
• verstärken die anticholinerge wirkung von spasmolytika, mydriatika und neuroleptika
• rel. starke metabolisierung über CYPs in der leber: substrate für 2D6: -> keine kombi mit 2D6-hemmern
• intoxikation mit TCA: ähnelt einer atropin-vergiftung (anticholinerge nw), symptomatische behandlung: tachykarde arrhythmien (beta-blocker), krämpfe (diazepam); als antidot physostigmin

• fluoxetin
• paroxetin
• venlafaxin
• sertralin
• serotonin-hypothese: bei depression, va mangel von serotonin -> stimmt so nicht, hat auch snri, die wirken. gibt non-selective, dann 5-HT-selective und NA-selective. verhältniss der rückaufnahme, nach unten die ssri. citalopram bis zu 1000-fach selektiver. metabolite von zb imipramin (selber eher non-selective) haben mehr selektivität für na. oben antriebssteigernd und unten angslösend.

• - vorteile:
• nur geringe sedierende, anticholinerge und hypotensive NW
• keine gewichtszunahme, eher abnahme
• keine störungen der kardialen erregungsleitung
• wirksam bei zwangsstörungen
• - nachteile:
• agitiertheit, unruhe, schlafstörungen
• lange HWZ -> akkumulationsgefahr
• phramakokinetische WW mit TCA

• keine gleichzeitiger gabe anderer serotonerger arzneimittel (LSD, extasy)
• keine kombination mit nicht-selektiven monoaminooxidase-hemmern
• bei intoxikation mit SSRI -> serotonin-syndrom
• interaktionen (CYPs) abhängig vom SSRI fluoxetin=paroxetin>fluvoxamin>sertralin (neu entwicklungen kaum interaktion, da sie kaum über das metabolisiert werden)

• mentale ebene: ängstlichkeit, agitiertheit bis zum delir, ruhelosigkeit, verwirrung, desorientiertheit
• autonome störung: starkes schwitzen und hyperthermie, tachykardie, hypertensive krisen bis zum kardiogenen schock, erbrechen, durchfall
• neuromuskuläre hyperaktivität: tremor, muskelrigidität, myoklonus
• therapie: ssri absetzen

• mianserin, mirtazapin
• keine wirkung auf NA und 5-HT rückaufnahme
• blockade präsynaptischer alpha2-autorezeptoren (wirkung von autorez meist eine hemmung der freisetzung. durch antagonisten -> hemmung deren wirkung -> NA, 5-HT vermehrt frei)
• zusätzliche ausgeprägte hemmwirkung auf H1-, 5-HT2- und 5-HT3-rezeptoren
• häufigste NW: sedation, gewichtszunahme (H1)

• MAO-A: baut selektiv NA und 5-HAT ab -> antidepressive wirkung
• MAO-B: baut selektiv dopamin ab -> nebenwirkungen
• 2 gruppen von hemmern: irreversible MAOa und b-hemmer (tranylcypromin) -> unselektiv
• reversibele MAOA hemmer (moclobemid) -> wirkung kürzer und besser kontrollierbar.

• interaktionen mit MAO substraten: cheese effect, zb tranycypromin + reifer fermentierter käse -> hypertensive krisen und arrhythmien da tyramin ein indirektes sympathomimetikum ist -> wirkungsverstärkung, da es ein MAO substrat ist, kein abbau.
• intoxikationen: tranylcypromin ist ein amphetamin-analogon: zentralstimulierende komponente -> agitiertheit, halluzinationen, tremor, krämpfe

• bei der behandlung leichter depressionen, angst und nervöser unruhe.
• aktive substanz: hyperforin
• hemmt die rückaufnahme von NA, 5-HT, dopamin aber auch GABA, glutamat
• NW: starke induktion von CYP3A4 -> interaktionen. metabolisiert ca 50% der medikamente. die wirkung der andere medikamente abgeschwächt. nicht ohne absprache mit dem arzt einnehmen. auch kontrazeptiva über dieses. photosensibilisierung

• EMA zulassung 2009
• längere HWZ als melatonin (1-2 h)
• wirkungen: verkürzte einschlafzeit, verbesserte schlafqualität, antidepressive wirkung
• neues wirkprinzip: selektiver agonist an melatonin-rezeptoren MT1 und MT2 im hypothalamus, zusätzlich kompetitiver antagonist an serotonin-5-HT2c-R.
• bis jetzt berichtete NW: schwindel, kopfschmerzen, übelkeit, sowie häufig: anstieg leberwerte (transaminasen)

= mood stabilizier. zur behandlung der bipolaren störung: manische – depressive episode. kann sehr schnell in einander übergehen, innerhalb einiger minuten. pathomechanismus ist noch völlig unklar

umgrenzter zeitraum, in dem eine gesteigerte verhaltensaktivität und eine anhaltende gehobene oder gereizte stimmung bestehen.

• wirksamste behandlung: kombination pharmakotherapie + psychotherapie
• manische episode: Li+ und antipsychotikum, bei erregungszuständen: benzodiazepine
• depressive episode: antidepressivum +/- Li+
• prophylaxe: Li+, wenn Li+ versagt oder nicht vertragen wird carbamazepin oder valproinsäure gegeben

• oral als: carbonat, sulfat, acetat, citrat oder gluconat
• wirkmechanismus noch unklar
• Li+ tritt über Na+-kanäle in die zelle ein
• intrazelluläres Li+ wird jedoch nur mit 1/10 der geschwindigkeit von Na+ über Na+/K+-ATPase aus der zelle herausbefördert. -> elektrolytenveränderungen
• Li+ hemmt IMP-phosphatase -> weniger inositol für resynthese von PIP2 (zusammenhang zu bipolarer störung unbekannt)
• wirkung tritt nach 1-2 wo auch (genexpression beteiligt wahrscheinlich)
• max plasmaspiegel anch 2 h

• sehr geringe therapeutische breite: therapeutische plasmaspiegel: 0.5-0.8 mM, bei > 1mM schon toxische wirkung: verstärkte NW, krampfanfälle, koma
• magen-darm: übelkeit, durchfall
• ZNS: tremor (beta-blocker)
• schilddrüse: euthyreote struma: lithium hemmt freisetzung von t3 und t4. tsh wird erhöht -> bildung eines strumas
• niere: hemmung von vasopressin -> nephrogener diabetes insipitus
• therapie: beschleunigte elimination durch forcierte diurese oder – hämodialyse

• benzodiazepine
• busprion
• antidepressiva (SSRI, SSNRI, moclobemid)
• hydroxyzin
• meprobamat (heute nicht mehr von bedeutung)
• (beta-blocker, alpha-agonisten, phytopharmakon (kava-kava)

• wirkungen: anxiolytisch, sedativ, muskelrelaxierend, antiepileptisch, amnestisch
• BDZ sind heute das mittel 1. wahl bei kurzzeitigen therapien von angst- und schlafstörungen!!
• antagonist verfügbar: flumazenil (hwu 0.7-1.4 h)
• besitzen aber hoher missbrauchs- und abhängigkeitspotential. gewöhnung -> braucht immer mehr für die selbe wirkung

alpha-UE 6 verschiedene typen bekannt. 1,2,3 und 5 haben BDZ-bindungsstelle. alpha 1 vermittelt sedative, antiepileptische und amnestische BDZ-wirkung. 2 anxiolytische. klassische BDZ (diazepam) wirken unselektiv. entwicklung alpha-ue-selektiver wirkstoffe. schlafwirkung ohne anxiolytische und muskelrelax. NW: bessere anxiolytische wirkung ohne sedierende NW.

lassen sich durch die leber metabolisieren. .kuzre: in leber glucuronidiert und dann ausgeschieden. diazepam über aktive metabolite und dann erst glucuronidiert und ausgeschieden. der metabolit steigt kontinuierlich an. ältere pat metabolisierung reduziert -> geht länger bis sie ausgeschieden werden. nicht für langzeittherapie brauchen!

• benzodiazepine: + schnelle anxiolyse, wenig toxisch; - abhängigkeitspot
• busprion: + keine abhängigkeit, günstiges UAW profil; - verzögerter wirkungseintritt
• antidepressiva: + keine abhängigkeit; - wirklatenz 1-3 wo, verschiedenste UAW

• (füher: barbiturate)
• benzodiazepine
• nicht-BDZ: zopiclon, zolpidem, zaleplon
• chloralhydrat
• H1-antihistaminika (hydroxyzin, doxylamin, diphendydramin)
• neuroleptika, TCA
• phytopharmaka (baldrain, hopfen)

chronische aktivierung des wachzentrums oder veränderung von NREM/REM-verhältnis. nrem (insgesamt): 70-80 und rem 15-25%. mögliche faktoren: angst, stress, sorgen, schmerzen, medikamente, husten, atembeschwerden, etc.

einnahme: erhöhung des nrem, dann nach einiger zeit wieder wie vorher. absetzen: kompensation von rem anteil -> rebound effekt. pendelt sich wieder ein. hatte intensive träume.

• beeiflussen nrem/rem-verhältnis nicht
• binden an bdz-bindungsstelle am GABA-a rez
• können von flumazenil verdrängt werden
• begünstigen ein physiologisches schlafprofil ohne anxiolytische oder muskelrelaxierende wirkung (da Bdg an alpha1 -> für sedierende verantwortlich)
• keine signifikante rebound-insomnie nach absetzen
• kurze HWZ: 2-3 h (zaleplon 1h)
• gut geeignet als einschlafmittel