Humangen 03-05

- Die Achondroplasie ist ein Beispiel für eine monogen bedingte Krankheit.

- Sie wird autosomal-dominant vererbt.

- Das verantwortliche Gen ist das für den Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor III (FGFR III, fibroblast growth factor receptor III).

• - Der Defekt führt zu Zwergwuchs (verkürzte
• Extremitäten bei relativ langem Rumpf), kurzen Fingern, großem Kopf, hypoplastischem Mittelgesicht und anderen Symptomen.

• - Trisomie 13
• - Kennzeichen

• - tief sitzende, deformierte Ohren
• - Mikrophthalmie
• - Herzfehler
• - doppelseitige Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
• - Hexadaktylie

- Das Katzenschrei-Syndrom weist von den genannten Symptomen die tief sitzenden, deformierten Ohren und evtl. Herzfehler auf.

- Den Namen hat das Katzenschrei-Syndrom vom eigenartigen Schreien der betroffenen Kinder, das dem Miauen einer Katze ähnelt.

- Weitere wichtige äußere Auffälligkeiten sind:

- Mikrozephalie

- an den Augen: Hypertelorismus (vergrößerter Augenabstand),

• - Epikanthus (sichelförmige Hautfalte am medialen Augenrand, die die nasale Lidkommissur
• verdeckt),

- angedeutete antimongoloide Lidachsen

- breite und flache Nasenwurzel, Mikrogenie.

- Down-Syndrom - ca. 1 auf 700 Neugeborene

- Klinefelter-Syndrom - ca. 1 auf 1.000 männliche Neugeborene

- XYY-Chromosomensatz - ca. 1 auf 1.000 männliche Neugeborene

- Phenylketonurie - ca. 1 auf 10.000 Neugeborene

• - Zystische Fibrose - ca. 1 : 2000
• (häufigste rezessive Krankheit in Mitteleuropa)

- In der Familie I ist der Vater Träger einer Translokation 21/21.

- Er gibt entweder das Translokationschromosom oder gar kein Chromosom 21 weiter, von der Mutter kommt ein normales Chromosom 21.

- Da eine Monosomie 21 nicht lebensfähig ist, werden alle lebenden Kinder dieses Paares das Translokationschromosom tragen und damit an Trisomie 21 leiden.

• - In der Familie II ist die Mutter Trägerin einer
• Translokation 14/21.

• - Dazu hat sie je ein normales Chromosom 14 und 21.
• Für die Kinder dieser Frau gibt es theoretisch vier genotypische Möglichkeiten mit einer Wahrscheinlichkeit von 25%:
• - Die Mutter gibt die beiden normalen Chromosomen 14 und 21 weiter:das Kind ist gesund.

- Die Mutter gibt nur das Translokationschromosom weiter:Das Kind ist gesund.

- Die Mutter gibt das Translokationschromosom und das normale Chromosom 21 weiter:Das Kind leidet an einer Trisomie 21.

• - Die Mutter gibt das Translokationschromosom und das normale Chromosom 14
• weiter:Das Kind hat eine Trisomie 14. Diese ist nicht
• lebensfähig.

- In der Familie III ist die Situation so wie in der Familie II, nur mit dem Vater als Träger der Translokation.

• - Soweit die Theorie. Da aber die meisten trisomen Keimzellen nicht überleben und die entstandenen trisomen Früchte meist vor der Geburt sterben, ist das
• empirische Wiederholungsrisiko für lebend geborene Kinder weit geringer:

- Wenn die Mutter Trägerin der Translokation 14/21 ist, liegt das empirische Risiko für ein weiteres Kind mit Trisomie 21 bei etwa 8-15%.

- Ist der Vater Träger der Translokation 14/21, liegt das empirische Risiko für ein weiteres Kind mit Trisomie 21 bei 1-2%.

• - Also kommt nur Antwort (D) als richtige Lösung in
• Frage.

- Von Pleiotropie spricht man, wenn ein Gen auf verschiedene Merkmale einwirkt, also sehr überspitzt (und falsch):

- wenn das Defektgen in der Aufgabe nicht nur taub, sondern auch blind macht.

• - Ein reales Beispiel für Pleiotropie ist das Marfan-Syndrom: das defekte Gen für Fibrillin verursacht
• sowohl Spinnenfingrigkeit als auch eine Aortendissektion.

- Genetische Heterogenität ist quasi das Gegenteil der Pleiotropie:

- Verschiedene Gene beeinflussen ein Merkmal.

- So ist dies auch in der Aufgabe: In der einen Familie liegt das Defektgen an dem in der Aufgabe genannten Genort auf Chromosom 2, in der anderen Familie woanders

- Variable Expressivität bedeutet, dass der Phänotyp nicht bei jedem Genträger gleich stark ausgebildet ist.

- Ein Beispiel ist wieder das Marfan-Syndrom: Es gibt Patienten, die Spinnfingrigkeit und Aortendissektion und zusätzlich noch eine Linsensubluxation am Auge haben und es gibt Patienten, die nur ein oder gar kein Merkmal aufweisen.

- Der Unterschied zur herabgesetzten Penetranz:

- Bei dieser bilden einige Genträger den Phänotyp gar nicht aus, während bei der variablen Expressivität alle Genträger den Phänotyp ausbilden, jedoch in unterschiedlich starker Ausprägung.

- Wenn eine genetische Krankheit eine herabgesetzte Penetranz hat, so bildet nicht jeder Defektgenträger auch den Phänotyp der Krankheit aus.

- Ein Beispiel für eine Krankheit mit herabgesetzter Penetranz ist das autosomal-dominant vererbte Retinoblastom.

. Zunächst einige Worte zum "lod score":

• - Wenn zwei Gene nebeneinander
• auf dem Chromosom liegen, so werden sie quasi immer zusammen vererbt.

- Je weiter sie voneinander entfernt liegen, desto wahrscheinlicher wird eine Rekombination.

- Die Wahrscheinlichkeiten für Nichtrekombination (also Kopplung) und Rekombination (also Nicht-Kopplung) kann man ins Verhältnis setzen.

- Der Logarithmus dieses Verhältnisses gibt den lod score an.

- Wenn der lod score 3,0 beträgt, so ist also die Wahrscheinlichkeit für Kopplung 1.000-mal größer als die Wahrscheinlichkeit für Nichtkopplung.

- Dies ist zugleich der untere Grenzwert für eine signifikante Kopplung.

- Zur Beantwortung dieser Frage wäre gut zu wissen, dass das "Fragiles-X-Syndrom" X-chromosomal-rezessiv vererbt wird.

- (Dies ist relativ selten unter den durch Trinukleotid-Expansionen verursachten Krankheiten).

- Aber auch wer dies nicht weiß, kann sich behelfen:

- Die Tatsache, dass die Eltern klinisch unauffällig sind, schließt die dominanten Erbgänge schon einmal aus.

- Die nächste Möglichkeit wäre ein autosomal-rezessiver Erbgang.

- Bei diesem müsste der Mann heterozygot sein. Seine Cousine 2. Grades teilt mit ihm lediglich 1/32 der Gene, die Wahrscheinlichkeit für das Kind, die Krankheit zu bekommen, wäre dementsprechend 1/2*1/32*1/2 = 1/128 = 0,8%.

• - Die mitochondriale Vererbung wäre prinzipiell möglich.
• - Da die zukünftige Mutter und die Mutter der kranken Söhne nicht miteinander blutsverwandt sind, entspräche das Risiko auch bei der mitochondrialen Vererbung dem der Allgemeinbevölkerung.

- Bleibt eigentlich nur noch die X-chromosomale Vererbung.

• - Die Mutter ist klinisch unauffällige Konduktorin, der Vater ist gesund.
• - Die Söhne haben von der Mutter das X-Chromosom mit dem Defekt geerbt.
• - Da die zukünftige Mutter (die Cousine) mit der (jetzt toten) Mutter der Söhne nicht verwandt ist, entspricht
• das Risiko des nächsten Kindes, das Fragiles-X-Syndrom zu entwickeln, dem der Allgemeinbevölkerung,

• - Man kann sich das Ganze auch etwas einfacher herleiten:
• - Die Krankheit heißt Fragiles-X-Syndrom. Dies legt nahe, dass etwas mit dem X-Chromosom nicht
• stimmt.
• - Da der Vater nur ein X-Chromosom hat und unauffällig ist, muss der Defekt von der Mutter kommen.

- Antizipation bedeutet einen zunehmenden Schweregrad oder frühere Manifestation von genetisch bedingten Krankheiten bei aufeinander folgenden Generationen.

- Diese Definition ist unabhängig vom Erbgang.

- Dazu fragt das IMPP in dieser Aufgabe nach dem genomischen Imprinting, also der unterschiedlichen Expression von Merkmalen je nachdem, ob das betreffende Gen vom Vater oder der Mutter geerbt wurde.

- Typische Erkrankungen, die Antizipation zeigen, sind die, die durch expandierende Trinukleotide verursacht werden.

- Ein Beispiel ist die Myotone Dystrophie, eine autosomal-dominant vererbte Krankheit mit später Manifestation.

- Es gibt jedoch auch eine kongenitale Form, die sich schon bei der Geburt manifestiert.

- Es erkranken jedoch nur Kinder, die den Gendefekt von der Mutter geerbt haben

- Der Vater hat nur ein X-Chromosom, da er den Karyotyp 46,XY hat.

- Wenn sein X-Chromosom das Defektgen trägt, so ist er auch krank.

- Er kann (und wird) das X-Chromosom nur an seine Töchter weitergeben, da seine Söhne ohne sein Y-Chromosom keine Söhne wären.

- Die Mutter hat zwei X-Chromosomen. Sie gibt, wenn sie das Defektgen trägt, dieses an die Hälfte ihrer Kinder weiter, unabhängig davon, ob dies Söhne oder Töchter sind.

• - Die andere Hälfte ihrer Kinder erbt das gesunde
• X-Chromosom.

- Wenn eine Frau heterozygot für das krankmachende Gen ist, so ist sie phänotypisch unauffällige Konduktorin.

• - Vom Erbleiden betroffen ist eine Frau nur dann, wenn sie homozygot für das entsprechende Gen
• ist

• - autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxie
• - Chorea Huntington
• - myotone Dystrophie
• - fragiles X-Syndrom

- Nicht: Muskeldystrophie Duchenne

• - ionisierende Strahlen
• - Viren, Schimmelpilze, Mykoplasmen
• - chemische Mutagene

• - z.B.
• Aflatoxine --> Leberkarzinom
• Nitrosamine --> Magen-, Darm-, Leber-Ca
• Viren (HPV) --> Cervix-Ca
• Cytostatika

- Nicht: Tetrazykline

- Bei der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) werden bestimmte DNA-Abschnitte in Zellen oder Gewebeschnitten (in situ) nachgewiesen.

- Dies geschieht mittels einer zur gesuchten Sequenz komplementären DNA (Sonde), die mit einem fluoreszierenden Stoff markiert ist.

• - Unter Mikrodeletion versteht man eine submikroskopische strukturelle Veränderung eines Chromosoms. Diese Mikrodeletion umfasst meist
• eine Größe von unter 3 kb. Die maximale Auflösungsfähigkeit der FISH liegt bei ca. 2 kb (Stand dieser Information 1999). Daher können Mikrodeletionen mit der FISH nachgewiesen werden,

- Punktmutationen, die nur eine einzige Base betreffen, dagegen nicht.

• - Mit der physikalischen Genkartierung wird nach der Lokalisation von DNA-Sequenzen auf den Chromosomen gesucht. Die FISH ist hierfür natürlich
• bestens geeignet, da man im Mikroskop sowohl das ganze Chromosom als auch die fluoreszierende markierte Region sehen kann.

• - Wenn man nach unbekannten Chromosomensegmenten sucht, kann man die
• bekannten Segmente alle mit der FISH markieren. Was übrig bleibt, sind unbekannte Segmente. Man kann natürlich auch so lange verschiedene Sonden
• benutzen, bis eine an das betreffende Segment bindet.

• - Numerische Aberration bedeutet, dass im Zellkern entweder zu viele oder zu wenige Chromosomen sind. Wenn man die Chromosomen mit der FISH markiert,
• sieht man schnell, ob eine numerische Aberration vorliegt

- Kopplung heißt, dass zwei Gene meistens zusammen vererbt werden, da sie auf einem Chromosom recht nahe beieinander liegen.

- Die Möglichkeit der Rekombination besteht natürlich immer noch.

- Je weiter die beiden Gene voneinander entfernt liegen, desto wahrscheinlicher wird die Rekombination.

- Die beiden Gene für Blutgruppe B und das Nagel-Patella-Syndrom liegen anscheinend so weit auseinander, dass in einem von 6 Fällen rekombiniert wird (wenn der Stammbaum repräsentativ ist).

- Voraussetzung dafür ist, dass das betreffende Gen oder eine gekoppelte DNA-Sequenz bekannt ist.

• - Das Genprodukt, also das Protein, muss
• dagegen nicht bekannt sein.

- Bei der direkten Methode der DNA-Analyse erfolgt der Nachweis des defekten Gens dadurch, dass durch die Mutation eine Schnittstelle für die Restriktionsendonukleasen verloren gegangen oder neu entstanden ist.

• - Die dann durch die Restriktionsendonukleasebehandlung entstehenden DNA-Fragmente sind von den bei normaler DNA entstehenden Fragmenten verschieden und können
• nachgewiesen werden.

• - Bei der indirekten Methode werden DNA-Sequenzvarianten benutzt, die mit dem defekten Gen gekoppelt sind, das heißt, dass Marker und
• defektes Gen dicht beieinander liegen.

• - Da diese beiden jedoch nicht identisch
• sind, besteht immer die Möglichkeit der Rekombination.

• - Die indirekte Methode kann daher nur Wahrscheinlichkeiten angeben, aber keine definitive
• Diagnose stellen.

- Der Vorteil der indirekten Methode ist, dass die Genstruktur des defekten Gens nicht bekannt sein muss.

• - Die DNA-Analyse kann bei allen Methoden, die Zellen gewinnen, angewandt werden, also bei Chorionzottenbiopsie, Amniozentese, Plazentazentese,
• Nabelschnurpunktion.

• - Wenn man bei der indirekten Diagnostik mehrere flankierende Marker hat, erhöht dies die Sicherheit der Diagnostik ganz erheblich, da es sehr
• unwahrscheinlich ist, dass so rekombiniert wird, dass z.B. beide Marker auf dem vererbten Chromosom liegen, während das vorher zwischen den beiden Markern liegende Defektgen auf dem anderen, nicht weitergegebenen Chromosom liegt.

- (Gangliosidose GM2 Typ I) beruht auf einem Mangel an einer lysosomalen Hydrolase (N-Acetyl-Hexosamindase A).

• - Wie die meisten durch Enzymdefekte verursachten Krankheiten wird die Tay-Sachs-Erkrankung
• autosomal-rezessiv vererbt.

• - Daher kann man bei der genetischen Beratung
• auf die Mendelschen Regeln zurückgreifen und braucht die empirische Erbprognose nicht.

- Die isolierte Neuralrohrverschlussstörung ist ein klassisches Beispiel für eine multifaktoriell bedingte Erkrankung.

- Das bedeutet, dass viele Gene an ihrer Entstehung beteiligt sind, zudem spielen Gen-Umwelt-Interaktionen eine Rolle.

- Dementsprechend kann man die Ursache für die isolierte Neuralrohrverschlussstörung nicht bestimmten Chromosomenabschnitten zuordnen.

- Die isolierte Neuralrohrverschlussstörung gehört nicht zu den Erkrankungen mit geschlechtsspezifischem Schwellenwert. Daher tritt sie bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig auf.

• - Die Häufigkeit der isolierten Neuralrohrverschlussstörung ist je nach
• ethnischer Gruppe unterschiedlich: in Deutschland liegt sie bei etwa 1:1.000, in Irland bei 7-8:1.000. Ernährungsfaktoren scheinen eine Rolle zu spielen. So reduziert die Gabe von Folsäure an Mütter von
• betroffenen Kindern das Wiederholungsrisiko.

- Wie bei allen multifaktoriell bedingten Erkrankungen kann man das Wiederholungsrisiko nur empirisch, das heißt auf früheren Beobachtungen basierend, angeben.

- Wie in der Aufgabe angegeben, beträgt das Wiederholungsrisiko nach einem betroffenen Kind für das nächste Kind etwa 4%.

- Nach zwei betroffenen Kindern steigt das Risiko für das nächste Kind bereits auf 10%.

- Die Mukoviszidose (zystische Fibrose) wird autosomal-rezessiv vererbt.

- Das betroffene Gen liegt auf Chromosom 7 und codiert für einen Chloridkanal.

- Durch den Defekt kommt es zu einer Sekretionsstörung aller exokrinen Drüsen.

- Die in Deutschland häufigste Mutation (70−80% der Mutationen in der deutschen Bevölkerung) ist die Deletion eines Basentripletts, das für einen Phenylalaninrest codiert, der an Position 508 steht (ΔF508)

- Es sind inzwischen über 600 Mutationen bekannt, die zur Mukoviszidose führen.

• - Wenn der Gendefekt bei den Eltern bekannt ist,
• kann eine Pränataldiagnostik durchgeführt werden.

- Die Mutationen können jedoch nicht mit zytogenetischen Methoden festgestellt werden.

- Der Mutationsnachweis erfolgt mit molekulargenetischen Methoden wie etwa einer Sequenzierungs-PCR.

• - Mit zytogenetischen Methoden lassen sich z.B.
• eine Trisomie oder eine Translokation nachweisen, da hier makroskopische Veränderungen der Chromosomenstruktur oder -anzahl vorhanden sind.

- In einem System von zwei Allelen ist die Häufigkeit des einen Allels p, die des anderen Alles q = 1-p.

• - Im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht gilt:
• p2 + 2pq + q2 = 1.

- p2 gibt die relative Häufigkeit der für p Homozygoten an, q2 die der für q Homozygoten. 2pq ist die relative Häufigkeit der Heterozygoten.

• - In der Aufgabe ist p = 0,01; q = 1-p = 0,99, im
• humangenetischen Sinne ist dies gleich 1.

- Also ist die Häufigkeit der Heterozygoten 2pq = 2 · 0,01 · 1 = 0,02

- Die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G-6-P-DH) ist das erste Enzym des Pentosephosphatwegs.

• - In diesem wird NADPH für die Regeneration
• von Glutathion, einem Antioxidans, bereitgestellt.

- Besteht ein Mangel an der G-6-P-DH, kann das Glutathion bei Zufuhr von oxidierenden Substanzen nicht mehr ausreichend regeneriert werden.

- Dadurch sind die Erythrozyten dem oxidativen Stress stärker ausgeliefert, und es kommt zur Hämolyse.

- Zu diesen oxidierenden Substanzen gehören Antimalariamittel wie das Primaquin, Sulfonamide, Nitrofurantoin, Chloramphenicol und Anilinderivate.

- Die anderen in der Aufgabe genannten Medikamente bewirken keine Hämolyse bei G-6-P-DH-Mangel.

• - Interessanterweise besitzen Menschen mit G-6-P-DH-Mangel eine erhöhte Resistenz gegen Malaria, so dass der G-6-P-DH-Mangel in Malariagebieten
• häufiger vorkommt (Selektionsvorteil!) als in anderen Gebieten.

- Das empirische Risiko für Verwandte 1. Grades von Diabetes-Patienten beträgt

- 5-10% beim Typ-1-Diabetes

- 10-15% beim Typ-2-Diabetes

- Myotone Dystrophie - autosom-dom

- Chorea Huntington - autosom-dom

- Spinozerebelläre Ataxie I - autosom-dom

• - Fragiles-X-Syndrom - x-chrom-rez
• (Martin-Bell)

- Nicht: Tay-Sachs: Punktmutation autosom-rez

- Für die Muskeldystrophien Typ Becker und Duchenne sind Mutationen im Gen für das Zytoskelettprotein Dystrophin verantwortlich.

- Dieses Gen liegt in p21 auf dem X-Chromosom.

• - Bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne
• wird gar kein Dystrophin gebildet, beim Typ Becker vermindert oder abnormal.

- Etwa 60-65% der Mutationen, die zur Muskeldystrophie führen, sind Deletionen

- Im Gegensatz zu Genen der Prokaryonten sind nicht alle Abschnitte der DNA eines Gens einer eukaryonten Zelle codierend.

- Ein eukaryontes Gen hat im Prinzip folgenden Aufbau:

- am 5’-Ende liegt der Promotor. Dieser ist notwendig als Bindungsstelle für Transkriptionsfaktoren, die die Transkription auslösen und steuern

- dann folgen die codierenden Sequenzen, die allerdings durch nicht codierende unterbrochen sind

- Die codierenden Sequenzen nennt man Exons, die nicht codierenden Introns.

- am 3’-Ende liegt der Terminator, der für das Ende der Transkription verantwortlich ist.

- Der weitaus größte Teil der menschlichen DNA besteht nicht aus Exons, sondern aus Introns und repetitiven Sequenzen.

- Außerdem werden nicht in allen Zellen alle Gene abgelesen, obwohl jede Zelle die komplette DNA besitzt.

- Das Transkript enthält zunächst natürlich auch die Introns. Vor der Translation, also der Herstellung des Proteins, müssen diese entfernt werden. Diesen Vorgang nennt man Splicing. Außer dem Splicing unterliegt das Transkript noch weiteren posttranskriptionellen Modifikationen.

- Da ja das modifizierte Transkript ohne Introns translatiert wird, kann man vom Genprodukt (= Protein) nicht auf die vollständige Nukleotidfolge auf der DNA schließen.

- Unter Mikrodeletion versteht man eine submikroskopische strukturelle Veränderung eines Chromosoms.

• - Diese Mikrodeletion umfasst meist eine
• Größe von unter 3 kb.

• - Die maximale Auflösungsfähigkeit der FISH
• liegt bei ca. 2 kb (Stand dieser Information 1999), also können Mikrodeletionen mit der FISH nachgewiesen werden.

• - Die Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die auf einer Trinukleotidexpansion (Vermehrung von Basentripletts an einer bestimmten Stelle eines Gens) beruht. Die Expansion betrifft das Basentriplett CAG im
• codierenden Abschnitt des Chorea-Huntington-Gens auf Chromosom 4.
• - Beim Gesunden wiederholt sich dieses Triplett bis zu 37-mal, bei Patienten erhöht sich diese Zahl auf 40 bis etwa 100.

• - Es werden also maximal 300 Basen gefunden, dementsprechend kann diese Veränderung
• mit der FISH nicht erfasst werden.

- Das Gen für die 21-Hydroxylase liegt auf dem Chromosom 6 nahe dem HLA-Komplex, die Gene werden also meist zusammen vererbt (Kopplung).

- Beim 21-Hydroxylase-Mangel liegt ein Defekt der 21-Hydroxylase vor.

• - Diese katalysiert in der Nebennierenrinde die Bildung von:
• - 11-Desoxycortisol aus 17-Hydroxyprogesteron.
• - 11-Desoxycortisol wird dann zu Cortisol umgewandelt.

• - 11-Desoxycorticosteron aus Progesteron.
• - Das 11-Desoxycorticosteron wird dann über mehrere Zwischenschritte zum Aldosteron.

- Der Defekt hat also eine Störung der Bildung von Aldosteron und Cortisol zur Folge.

- Durch das fehlende Cortisol wird in der Hypophyse die Bildung von ACTH nicht mehr gehemmt, was zur Steigerung der Bildung von Androgenen führt.

• - Diese verursachen klinisch eine Vermännlichung der
• weiblichen Betroffenen, das innere Genitale bleibt jedoch unbeeinflusst.

- Die adäquate Therapie besteht in der Gabe von Cortisol.

- Der 21-Hydroxylase-Mangel kann pränatal diagnostiziert werden: Bei der Chorionzottenbiopsie kann der Gendefekt durch direkte DNA-Diagnostik oder HLA-Serotypisierung (durch die Kopplung mit dem HLA-Komplex) nachgewiesen werden.

• - Bei dem beschriebenen Karyotyp handelt es sich um den einer Frau mit einer balancierten Translokation 14/21.
• - Diese ist im Allgemeinen klinisch unauffällig.
• - Es fehlt je ein Chromosom 14 und 21, dafür besitzt die Betroffene ein Translokationschromosom 14/21, das durch Fusion der langen Arme der Chromosomen 14 und 21 entstanden ist.
• - Es fehlt also die Information der kurzen Arme je eines der Chromosomen 14 und 21. Diese ist offenbar so gering, dass es zu keinen Auffälligkeiten kommt.

- Dies ist der Karyotyp des XYY-Syndroms. Die betroffenen Männer zeigen keine charakteristischen Auffälligkeiten. Meist sind sie größer als Männer mit dem Chromosomensatz 46,XY. Sie sind meist normal fertil, ihre Kinder haben einen normalen Chromosomensatz.

- Dies ist der Chromosomensatz einer Frau mit einer (freien) Trisomie 21 (Down-Syndrom). Frauen mit Down-Syndrom sind fertil, Männer mit Down-Syndrom dagegen steril.

- XXY Es handelt sich um den Karyotyp des Klinefelter-Syndroms. Die Patienten sind männlich, zeigen jedoch phänotypisch weibliche Merkmale (Behaarung, Gynäkomastie). Wichtig ist ein hypergonadotroper Hypogonadismus: Dieser führt zum Ausbleiben der sekundären Geschlechtsmerkmale und zur Infertilität bei den betroffenen Männern.

- Frauen mit dem Triple-X-Syndrom (47,XXX) zeigen meist keine klinischen Auffälligkeiten. 3/4 der betroffenen Frauen sind fertil, es kann aber zu Zyklusstörungen und früher Menopause kommen.

- Ventrikel-Septumdefekt

- Das X-chromosomal-rezessiv vererbte Martin-Bell-Syndrom (Fragiles-X-Syndrom) ist nach der Trisomie 21 (Down-Syndrom) die zweithäufigste genetische Ursache der geistigen Behinderung.

- Wie bei allen X-chromosomal-rezessiv erblichen Krankheiten ist das männliche Geschlecht wesentlich häufiger betroffen.

• - Das Martin-Bell-Syndrom ist charakterisiert durch
• eine brüchige (fragile) Stelle am X-Chromosom, die durch eine Trinukleotidexpansion verursacht ist.

- Besonders am Martin-Bell-Syndrom ist, dass es sowohl auffällige heterozygote Frauen als auch gesunde anlagetragende Männer gibt.

- Dies ist abhängig von der Länge der Trinukleotidrepeats und ob die Mutation von der Mutter oder dem Vater übertragen wird

• Wurzel aus 100.000 = 100
• --> 1/100

. Unter Epikanthus versteht man eine Variante der Augenfalte (sog. Mongolenfalte).

- Dabei verdeckt die Deckfalte des Oberlides den medialen Augenwinkel.

- Dies führt zu einer Schrägstellung der Lidspalte.

- Physiologisch ist der Epikanthus bei gesunden Neugeborenen und Kleinkindern und verschwindet meist mit dem Wachstum des Gesichtsskeletts.

• - Den pathologischen Epikanthus findet man
• bei der Oculomotoriusparese und beim Down-Syndrom

- unterschiedliche Inaktivierung paternalen und maternalen x-Chromosoms

- Als multiple Allelie wird die Tatsache bezeichnet, dass es innerhalb einer Population mehrere, in der Basensequenz leicht veränderte Formen eines einzigen Gens gibt.

• - Die multiple Allelie ist häufig, als Beispiel hierfür seien die etwa 120 Allele des HLA-Systems oder die
• unterschiedlichen Allele des AB0-Blutgruppensystems genannt

- Unter Polygenie versteht man die Tatsache, dass mehrere Gene ein phänotypisches Merkmal beeinflussen.

- Dies spielt eine Rolle bei der polygenen (multifaktoriellen) Vererbung, z.B. der hypertrophischen Pylorusstenose

- Grundsätzlich gilt: je schwerer eine genetisch bedingte Krankheit ist bzw. je deutlicher sie phänotypisch zutage tritt, desto höher ist die Neumutationsrate.

- Dies ist dadurch bedingt, dass phänotypisch besonders auffällige Erkrankte Schwierigkeiten haben, einen Partner zur Fortpflanzung zu finden, oder dadurch, dass die Erkrankten durch die Schwere der Krankheit erst gar nicht fortpflanzen können.

Neumutationsraten:

• - Achondrodysplasie: 80%
• - Neurofibromatose I: 40%
• - Hämophilie A: ca 1/3
• - Muskeldystrophie Duchenne: ca. 1/3

• - Chorea Huntington: 1%
• (Manifestationsalter ca. 35LJ)

- Chromosomenanalyse

- Bei einem derart vielgestaltigen Syndrom mit Hochwuchs, Gefäß- und Hautbeteiligung und sozialen Auffälligkeiten ist ein genetischer Hintergrund wahrscheinlich, insofern ist eine Chromosomenanalyse in diesem Fall sinnvoll.

- Die Beschreibung des Patienten ist nicht ausreichend, um sich auf eine Diagnose festzulegen.

• - Aufgrund des Hochwuchses und der sozialen Auffälligkeiten denkbar wären beispielsweise das
• Klinefelter-Syndrom, das XYY-Syndrom oder auch das Martin-Bell-Syndrom (Marker-X-Syndrom, Fragiles-X-Syndrom).

- Bei Letzterem findet sich in der Chromosomenanalyse eine brüchige Stelle am langen Arm des X-Chromosoms.

- Grundsätzlich gilt: Das Risiko, ein Kind mit einer numerischen Chromosomenaberration zu bekommen, steigt mit zunehmendem Alter der Mutter an

- Eine Ausnahme von der oben genannten Regel ist das Ullrich-Turner-Syndrom, das durch den Karyotyp 45, X gekennzeichnet ist: hier existiert keine Abhängigkeit der Erkrankungshäufigkeit vom Alter der Mutter

- erhöhtes Risiko für Hypoplasie Becken/Beine

- Kinder von Diabetikerinnen haben ein erhöhtes Risiko für Geburtstraumata, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Ateminsuffizienz und Fehlbildungen vor allem des Skelettsystems, des ZNS, des Herzens und des Urogenitaltrakts. Zu den Fehlbildungen des Skelettsystems gehört auch die kaudale Dysplasie. Unter den Müttern der von der kaudalen Dysplasie betroffenen Kinder finden sich besonders häufig Diabetikerinnen,

• - Genomisches Imprinting beschreibt unterschiedliche Genaktivität, je nachdem, ob das vererbte Gen vom Vater oder von der Mutter stammt
• .
• - Auf den homologen Chromosomen werden die gleichen Gene codiert.

- Das bedeutet, jeder Mensch besitzt für jedes Protein zwei Gene, eines von der Mutter, eines vom Vater.

- Beim genomischen Imprinting wird nun die Aktivität des betreffenden Gens moduliert.

- Diese Modulation beruht darauf, dass die DNA des Gens während der Keimzellentwicklung bei Mutter und Vater unterschiedlich methyliert wird.

- Dadurch wird die Transkription des Gens reguliert, was dazu führt, dass eine Genkopie häufiger transkribiert wird als die andere.

- Ein klinisches Beispiel, bei dem genomisches Imprinting eine Rolle spielt, ist die autosomal-dominant vererbte myotone Dystrophie:

- Wird das mutierte Gen von der Mutter vererbt, so tritt die Krankheit früher auf und verläuft schwerer

- nicht möglich zum Nachweis von Imprimiting

- auch inaktivierte Gene sind in DNA vorhanden!

• - Die Exons (also die codierenden Abschnitte) der eukaryonten Gene sind in Basentripletts, die so genannten Kodons, aufgeteilt. Ein Kodon codiert
• für eine Aminosäure.

• - Fällt ein solches Kodon durch Deletion aus, so wird
• auch die codierte Aminosäure ausfallen, im Falle der ΔF508-Mutation des CFTR-Gens fällt ein Phenylalaninrest aus.

- Das Basentriplett CAG (in der mRNA, dies entspricht GTC in der DNA) codiert für Glutamin. Dementsprechend finden sich bei einer CAG-Expansion im synthetisierten Protein Motive aus Polyglutamin

- Compound-Heterozygotie bedeutet, dass beide Allele eines Gens mutiert sind, die Mutationen jedoch verschieden sind.

- Ein Beispiel wäre ein Mukoviszidose-Patient, dessen eines Allel die Mutation ΔF508 und das andere Allel eine andere Mutation aufweist.

- Kurz gesagt: ein Gen, mehrere Mutationen

- Die klassische Phenylketonurie (PKU) ist autosomal-rezessiv erblich.

- Weltweit gibt es große Unterschiede in der Häufigkeit der PKU, in Europa ist die PKU häufiger als in Schwarzafrika oder Ostasien.

- Innerhalb Europas ist die PKU im Osten am häufigsten.

- Die Häufigkeit der PKU in Deutschland liegt bei ungefähr 1:10.000.

- Die klassische PKU ist bedingt durch eine Aktivitätsverminderung der Phenylalaninhydroxylase.

- Diese kann durch verschiedene Mutationen im Gen der Phenylalaninhydroxylase verursacht sein, so dass eine Compound-Heterozygotie (also Heterozygotie für zwei verschiedene Mutationen des gleichen Gens) bei an PKU Erkrankten nicht selten ist.

- Das Hautpigment Melanin wird aus Tyrosin synthetisiert, das seinerseits entweder mit der Nahrung aufgenommen oder mittels der Phenylalaninhydroxylase aus Phenylalanin gebildet wird.

• - Durch den Enzymdefekt bei der klassischen PKU kann es zu einem Tyrosinmangel kommen, der
• wiederum einen Melaninmangel zur Folge hat.

- Dadurch kann erklärt werden, dass unbehandelte Kinder mit PKU durchschnittlich pigmentärmer als gesunde Kinder sind.

- Bei der PKU sammelt sich Phenylalanin in den Körperflüssigkeiten an. Das plazentagängige Phenylalanin führt beim ungeborenen Kind zu schweren Entwicklungsstörungen wie Mikrozephalie, multiplen Fehlbildungen und angeborenen Herzfehlern.

- Durch eine konsequente phenylalaninarme Diät der Mutter können diese Schäden verhindert werden.

- Das Klinefelter-Syndrom ist charakterisiert durch den Karyotyp 47,XXY.

- Ein zentrales Symptom ist die Hodenatrophie, die Patienten haben durch die Fibrosierung kleine, feste Hoden.

- Durch die Hodenatrophie kommt es zu einem hypergonadotropen Hypogonadismus, der viele weitere Symptome erklärt:

• - Beim Mann sorgt Testosteron dafür, dass die Epiphysenfugen der Knochen geschlossen werden. Patienten mit Klinefelter-Syndrom haben niedrige
• Testosteronspiegel, daher werden die Epiphysenfugen verspätet geschlossen, es resultiert eine überdurchschnittliche Körpergröße.

- Das Verhältnis von Androgenen zu Östrogenen ist entscheidend für das Wachstum der Brustdrüse. Durch den Testosteronmangel kommt es zu einem Überwiegen der Östrogene, es resultiert eine Gynäkomastie (Brustentwicklung beim Mann).

- Dass in einem fibrosierten Hoden keine Spermien gebildet werden können, dürfte wohl einleuchtend sein.

- Die Patienten mit Klinefelter-Syndrom können (müssen aber nicht) einen leicht (10 bis 15 Punkte) reduzierten Intelligenzquotienten haben.

- Das Cri-du-Chat-Syndrom (Katzenschrei-Syndrom) ist eine partielle Monosomie 5p, das heißt, dass einem Chromosom 5 der kurze Arm fehlt.

- Das Cri-du-Chat-Syndrom ist also ein Beispiel für eine autosomale strukturelle Chromosomenaberration.

• - Seinen Namen hat es vom eigentümlichen
• Wimmern und schrillen Schreien der betroffenen Kinder, das an das Miauen einer Katze erinnnert.

• - Morphologisch fallen Dysmorphiezeichen im Gesicht
• auf, die psychomotorische und geistige Entwicklung ist stark retardiert.

- Erkrankungswahrscheinlichkeit von 50% bei Erbkrankheit mit autosom- rez. Erbgang, wenn ein Elternteil homozygot und das andere heterozygot für den Defekt ist

- Bei dieser Aufgabe ist es hilfreich zu wissen, dass die Protanopie (Rotblindheit) ebenso wie die Deuteranopie (Grünblindheit) X-chromosomal-rezessiv vererbt wird.

• - (Auch wenn man dies nicht weiß, ist
• diese Aufgabe lösbar, da die X-chromosomal-rezessive Vererbung die einzige ist, bei der es nur eine falsche Antwort gibt.)

- autosom-dom- Vererbung

- Im Unterschied zur Oogenese, bei der alle Oozyten zum Zeitpunkt der Geburt schon gebildet sind, ist die Spermatogenese ein kontinuierlicher Prozess, der mit entsprechend vielen Zellteilungen verbunden ist.

- Jede Zellteilung birgt ein gewisses Risiko für das Auftreten einer Mutation, daher steigt das Risiko für Mutationen mit der Anzahl der Zellteilungen.

- Also erhöht ein hohes Alter des Vaters die Neumutationsrate in Keimbahnzellen.

• - bei Asiaten ist die Mukoviszidose sehr selten (1:100000), während sie bei Menschen mit weißer Hautfarbe (wie es die Nordwesteuropäer sind)
• häufig (1:2000) vorkommt, so dass die zystische Fibrose bei Nordwesteuropäern häufiger auftritt als bei Menschen türkischer Herkunft.

- erhöhte Häufigkeit in den Tropen, da Heterozygotität mit erhöhter Malaria-Resistenz vergesellschaftet ist

• Das depolarisierende Muskelrelaxans Suxamethonium (Succinylbischolin) bewirkt bei Patienten mit einer abnormen Variante der Pseudocholinesterase
• schwere Narkosezwischenfälle mit mehrstündigem Atemstillstand
• --> nicht bei GL6-P Dehydrogenase-Mangel

- Der Hauptteil der DNA (aber eben nicht alle) des Menschen befindet sich im Zellkern.

• - Sie liegt hier an Histon- und Nicht-Histon-Proteine gebunden als Chromatin in den Chromosomen
• vor.

- Im Zellkern finden Speicherung, Replikation und Transkription der DNA statt.

• - Die Mitochondrien allerdings besitzen ein eigenes Genom. Dieses liegt als ringförmiges DNA-Molekül ohne Histone in der
• Mitochondrienmatrix vor. Man geht davon aus, dass die Mitochondrien von symbiontischen Bakterien abstammen, die ihr eigenes Genom "mitgebracht" haben.

- Das raue endoplasmatische Retikulum (rER) besitzt Ribosomen, die Proteine synthetisieren. Dementsprechend kommen hier rRNA, mRNA und tRNA vor. Die RNA wird im Zellkern synthetisiert, DNA kommt im rauen endoplasmatischen Retikulum nicht vor.

- Auch im Zytosol existieren Ribosomen, so dass hier rRNA, mRNA und tRNA vorkommen. Ebenfalls finden sich im Zytosol die einzelnen Bausteine der DNA, die aber erst im Zellkern (bzw. im Mitochondrium) zur DNA zusammengesetzt werden.

• - Der Golgi-Apparat dient der Modifikation der im rER synthetisierten Proteine und ihrer Verteilung. Außerdem spielt er bei Sekretionsprozessen eine
• Rolle. DNA findet sich hier nicht.

IMPP: dient Nachweis von Mutationen auf DNA Ebene

- Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) dient dazu, DNA-Fragmente mit bekannten Sequenzen am Anfang und am Ende zu vervielfältigen.

Dies läuft wie folgt ab:

- Zunächst wird die DNA durch Erhitzen in ihre Einzelstränge aufgespalten.

- Dann binden zugegebene Primer (kurze DNA-Stücke, die zu den bekannten Sequenzen an Anfang und Ende des Fragments komplementär sind) an die DNA.

- Von diesen Primern ausgehend erzeugt die verwendete Polymerase einen Komplementärstrang.

- Der entstehende DNA-Doppelstrang wird wieder durch Hitze in Einzelstränge zerlegt und der Zyklus beginnt von vorn.

- Da zwei Primer verwendet werden, entstehen kurze DNA-Stücke, die die Basensequenz des Abschnitts zwischen den "Primerbindungsstellen" der ursprünglichen DNA haben.

- Diese werden dann in den weiteren Zyklen vieltausendfach vervielfältigt.

- Die Länge der DNA-Fragmente, die mit der PCR amplifiziert werden können, beträgt etwa 2.000-3.000 Basen, daher ist die PCR zur Amplifikation von DNA-Fragmenten mit einer Länge von mehr als 50 kb nicht geeignet.

- Ein Southern-Blot ist ein Verfahren zur Identifizierung bestimmter DNA-Sequenzen.

• - Die DNA wird hierbei durch Restriktionsendonucleasen in Fragmente
• zerlegt, die Fragmente durch Elektrophorese der Größe nach aufgetrennt und auf eine Trägerfolie übertragen.

- Die gesuchte Sequenz wird dann mit einer markierten zur gesuchten Sequenz komplementären DNA-Sonde markiert.

• - Der Southern-Blot dient unter anderem dazu, die Menge der gesuchten Sequenz festzustellen.
• - Eine Amplifikation wäre daher nicht sinnvoll.

- Hat man das gesuchte DNA-Fragment mit der PCR amplifiziert, so kann man es weiter untersuchen, z.B. sequenzieren und somit Mutationen auf DNA-Ebene nachweisen.

- Die PCR arbeitet mit Nukleinsäuren und nicht mit Aminosäuren, daher kann sie zur Diagnostik auf Proteinebene nicht verwendet werden.

- sind bei rezessiv vererbten Erkrankungen eine Rarität!

- Das X-chromosomal-rezessiv vererbte Fragile-X-Syndrom (Martin-Bell-Syndrom) ist nach der Trisomie 21 (Down-Syndrom) die zweithäufigste genetische Ursache der geistigen Behinderung.

- Wie bei allen X-chromosomal-rezessiv vererbten Krankheiten ist das männliche Geschlecht wesentlich häufiger betroffen.

- Das Fragile-X-Syndrom ist charakterisiert durch eine brüchige (fragile) Stelle am terminalen Ende des langen Arms des X-Chromosoms (Xq27.3), die durch eine Trinukleotidexpansion im Bereich des FMR1-Gens (C) verursacht ist.

- FMR steht für Fragile-X-Mental-Retardation.

- Klinisch zeigt das Fragile-X-Syndrom neben der mentalen Retardierung einige äußere Auffälligkeiten (z.B. langes, schmales Gesicht mit hoher Stirn, prominenter Unterkiefer, Bindegewebsschwäche und postpubertaler Makroorchidismus) und Verhaltens- und Sprachentwicklungsstörungen.

- Im Kindesalter zeigen die Betroffenen autistisches und hyperkinetisches Verhalten.

- Besonders am Fragile-X-Syndrom ist, dass es sowohl auffällige heterozygote Frauen als auch gesunde anlagetragende Männer gibt.

- Dies ist abhängig von der Länge der Trinukleotidrepeats und ob die Mutation von der Mutter oder dem Vater übertragen wird.

- Deletionen am kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp21) sind charakteristisch für die Muskeldystrophie Typ Duchenne.

- In der Entwicklung entsteht zunächst eine indifferente Gonadenanlage.

• - Die Differenzierung in Hoden oder Ovar hängt von der Abwesenheit eines Y-Chromosoms, genauer von der des SRY (= sex determing region of Y)-Gens
• ab.

- Ist SRY vorhanden und aktiv, entsteht ein Hoden, fehlt SRY, bildet sich ein Ovar.

• - Bei einer Translokation des SRY-Gens auf ein
• X-Chromosom kann sich also auch bei einem genotypisch weiblichen (Karyotyp 46, XX) Organismus ein Hoden ausbilden ("XX-Männer").

• - Phänotypisch ähnelt dieses Krankheitsbild dem
• Klinefelter-Syndrom.

- Mutationen im Gen des X-chromosomal codierten Androgenrezeptors können zum Bild der testikulären Feminisierung führen:

• - die Patienten haben den Karyotyp 46,XY und die Hoden sind angelegt, durch die Androgenresistenz
• zeigen sie jedoch einen weiblichen Phänotyp mit weiblichen äußeren Genitalien.

• - Die Patienten durchlaufen eine normale weibliche
• Pubertätsentwicklung, die Schambehaarung fehlt jedoch: "hairless women

- Die Häufigkeit des XYY-Syndroms liegt bei etwa 1:1.000 männlichen Neugeborenen.

• - Die meiotische Teilung in der Spermiogenese läuft wie folgt ab:
• - Die Keimzelle hat zunächst 46 Chromosomen (2-mal 22 Autosomen und 2 Gonosomen, X und Y), die jeweils aus zwei Schwesterchromatiden bestehen.

• - Es folgen zwei meiotische Teilungen: In der
• ersten meiotischen Teilung werden die homologen Chromosomen und die Gonosomen getrennt.

• - Nach der ersten meiotischen Teilung liegen also
• zwei Zellen mit jeweils 22 Autosomen und einem Gonosom (X oder Y), jeweils aus zwei Schwesterchromatiden bestehend, vor.

• - Diese zwei Zellen durchlaufen dann die zweite meiotische Teilung, die einer normalen Mitose entspricht: Die Schwesterchromatiden werden
• getrennt. Es bestehen dann also 4 Zellen mit jeweils 23 Chromosomen, die aus einer Chromatide bestehen.

- Die Trennung von X- und Y-Chromosom findet also in der ersten, die Trennung der Schwesterchromatiden des Y-Chromosoms in der zweiten meiotischen Teilung statt.

- Daher beruht das XYY-Syndrom auf einem Nondisjunction in der zweiten meiotischen Teilung.

- Männer mit XYY-Syndrom haben keine charakteristischen Merkmale.

- Sie sind meist überdurchschnittlich groß (etwa 10 cm über der Größe von 46, XY-Männern) und können (müssen aber nicht!) Verhaltensauffälligkeiten zeigen.

- Sie können normal fertil sein, ihre Kinder zeigen dann wider Erwarten einen normalen Chromosomensatz.

- Der IQ einer jeden Person, egal ob mit Chromosomenanomalie oder ohne, kann unter dem Durchschnitt der Bevölkerung liegen!

• - Frauen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) sind fertil. Ihre Eizellen enthalten zu 50% ein zusätzliches Chromosom 21, dementsprechend ist die Wahrscheinlichkeit, ein gesundes Kind zu bekommen,
• 50%.

• - Ist ein Elternteil Träger einer Translokation 14/21, so
• haben die diploiden Keimzellvorläufer je ein normales Chromosom 14 und 21 sowie das Translokationschromosom 14/21.
• Bei der Meiose verteilen sich diese drei Chromosomen auf zwei Tochterzellen. Es ergeben sich 6 Kombinationsmöglichkeiten für die Chromosomen 14 und 21 der Keimzelle, die dann bei Befruchtung mit einer normalen Keimzelle des Partners folgende Befunde ergeben:

- je ein normales Chromosom 14 und 21: lebensfähig und gesund

- nur das Translokationschromosom 14/21: lebensfähig, phänotypisch unauffällig, balancierte Translokation

• - ein normales Chromosom 14 und das Translokationschromosom 14/21: nicht
• lebensfähig, Trisomie 14

• - ein normales Chromosom 21 und das Translokationschromosom 14/21: lebensfähig,
• Translokationstrisomie 21

- nur ein normales Chromosom 14: nicht lebensfähig, Monosomie 21

- nur ein normales Chromosom 21: nicht lebensfähig, Monosomie 14

- Die rechnerische Chance, ein gesundes Kind zu bekommen, beträgt daher 33% (ein gesundes unter drei lebenden Kindern).

- Die empirischen Chancen liegen aber höher:

• - ist die Mutter Trägerin der balancierten Translokation 14/21, so liegt die Chance für ein gesundes Kind bei 85-90%, ist der Vater Translokationsträger, so liegt die Chance bei
• 98-99%. Die Differenz zwischen den theoretischen und empirischen Werten kommt dadurch zustande, dass 60% der Zygoten mit Trisomie 21 spontan als Abort abgehen oder die Kinder tot geboren werden.

• - Ist die Mutter Trägerin einer balancierten Translokation 21/21, so besitzt der diploide Keimzellvorläufer nur das Translokationschromosom
• 21/21. Bei der Meiose bestehen dann nur zwei Möglichkeiten:

- die Tochterzelle enthält das Translokationschromosom 21/21 oder kein Chromosom 21.

- Erstere Möglichkeit führt bei Befruchtung mit einer normalen Samenzelle zur Translokationstrisomie 21, letztere zur Monosomie 21, die letal ist.

- Die lebend geborenen Kinder werden also alle eine Trisomie 21 haben, d.h. die Wahrscheinlichkeit für ein gesundes Kind ist gleich Null!

• - Das im Kommentar zu (B) und (C) zur Translokation 14/21 Gesagte gilt auch für
• eine theoretisch mögliche, für die Trisomie 21 aber nicht typische, Translokation 21/22, es besteht also die theoretische Wahrscheinlichkeit von 33% für ein gesundes Kind.

- wenn Homozygotenhäufigkeit 1:100.000 ist,

- p2 + 2pq + q2

• - Wurzel aus Homozygotenhäufigkeit ist q
• - daher hier 1:100

- p = 1- q = 0,99 --> näherungsweise 1

• - daher Heterozygotenhäufigkeit: 2*1*1/100
• = 1/50

- autosomal-rez. vererbter Defekt in Succinylchoin-Stoffwechel

- Bei einer Disruption handelt es sich um einen durch eine exogene Noxe hervorgerufenen Defekt eines sich ursprünglich normal entwickelnden Organs.

- Ein Beispiel ist die Thalidomid-(Contergan®-)Embryopathie.

Eine Deformation ist eine durch mechanische Einflüsse verursachte Form- und Lageveränderung eines Körperteils

• - Eine Sequenz bezeichnet eine Gruppe von Krankheitszeichen, die für ein Krankheitsbild mit bekannter Pathogenese, aber evtl. uneinheitlicher
• Ätiologie charakteristisch sind.

• - Bei einem Syndrom handelt es sich um eine Gruppe von Krankheitszeichen, die für ein bestimmtes Krankheitsbild mit meist einheitlicher Ätiologie, aber unbekannter Pathogenese charakteristisch sind
• Beachte den Unterschied zur Sequenz

- Auf dem Chromosom 13q14 liegt das Gen, das (in mutierter Form) für 40% der Retinoblastome verantwortlich ist.

- Das erbliche Retinoblastom wird autosomal-dominant vererbt.

- Die Lippen-Kiefer-Gaumenspalte gehört zu den multifaktoriell verursachten Krankheiten.

• - Für sie lässt sich nur ein empirisches
• Wiederholungsrisiko angeben, die Mendelschen Regeln sind nicht anwendbar.

- Das Wiederholungsrisiko liegt im Allgemeinen unter dem von nach den Mendelschen Regeln vererbten Krankheiten.

- Für die Lippen-Kiefer-Gaumenspalte beträgt das Wiederholungsrisiko im einzelnen:

- Die Häufigkeit der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte beträgt 1:500, das Risiko beträgt also in einer nicht vorbelasteten Familie unter 0,5%.

- Bei gesunden Eltern und einem betroffenen Kind beträgt das Risiko für das nächste Kind etwa 4%.

- Bei gesunden Eltern und bereits zwei betroffenen Kindern beträgt das Risiko für das nächste Kind etwa 9%.

- Bei einem betroffenen Elternteil beträgt das Risiko für das erste Kind etwa 3%, bei bereits einem betroffenen Kind für das nächste Kind 15-17%.

- Sind beide Elternteile betroffen, beträgt das Risiko für das Kind möglicherweise über 35%, was immer noch unter dem Wiederholungsrisiko für eine nach den Mendelschen Regeln vererbte Krankheit liegt.

• Die Kombination aus:
• - normaler Größe
• - primärer Amenorrhoe
• - normaler Brustentwicklung und
• - fehlender Schambehaarung ("hairless women")

ist charakteristisch für die testikuläre Feminisierung

• - Es handelt sich hierbei um eine Resistenz der Endorgane gegen Androgene aufgrund
• eines Androgenrezeptordefekts.

• - Die Patientinnen haben den Karyotyp 46,
• XY.

- Die Hoden sind angelegt, zeigen jedoch keine Spermatogenese, die Leydig-Zellen sind vermehrt.

• - Die testikuläre Feminisierung wird
• X-chromosomal-rezessiv vererbt.

• - Die kinderlose Schwester der Mutter ist
• möglicherweise ebenfalls betroffen.

- Es werden balancierte und unbalancierte Translokationen unterschieden:

• - bei balancierten Translokationen bleibt die Menge des Genmaterials gleich, ein Mensch mit einer balancierten Translokation 14/21 besitzt also von jedem Gen nur zwei Allele und erkrankt nicht am
• Down-Syndrom.

- Bei einer unbalancierten Translokation verändert sich die Menge des Genmaterials. Dementsprechend kann eine unbalancierte Translokation des Chromosoms 21 zum Down-Syndrom führen, wenn nämlich eine Keimzelle mit einem normalen Chromosom 21 und einem Translokationschromosom von einer normalen Keimzelle befruchtet wird.

- v.a. AGS

- Dem adrenogenitalen Syndrom (AGS) liegt ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt in der Cortisolsynthese zugrunde.

• - Durch die Verminderung des Cortisols kommt es zu vermehrter Ausschüttung von ACTH, was zu
• einer Mehrproduktion von Androgenen führt.

- Diese bedingen die klinischen Zeichen des AGS:

• - bei Mädchen kommt es zu einer Virilisierung des
• äußeren Genitale, unter anderem zur Klitorishypertrophie, die je nach Androgenkonzentration unterschiedlich stark ausgeprägt ist.

- Bei Jungen ist das äußere Genitale unauffällig.

- Es kommt bei beiden Geschlechtern zunächst zu raschem Körperwachstum.

- Durch den früheren Verschluss der Epiphysenfuge resultiert jedoch eine geringe Endgröße der Patienten.

- Der mit 1:5.000 weitaus häufigste Enzymdefekt ist der 21-Hydroxylase-Mangel.

- Aortenisthmus-Stenose

- Vorhofseptumdefekt

- bei Trisomien am ehesten Ventrikel-Septumdefekt, bei Trisomie 21 auch AV-Kanal

- IMPP: bei uniparentaler Abstammung eines Paares identischer Chromosomen

- Ein wenig Terminologie: "iso" bedeutet gleich, "di" bedeutet zwei, und eine "somie" bezieht sich auf ein Chromosom.

- Es geht also um einen Zustand, bei dem zwei gleiche Chromosomen vorliegen.

- Dies trifft auf eine Form der uniparentalen Disomie zu: ein homologes Chromosomenpaar stammt von einem Elternteil, das entsprechende Chromosom des anderen Elternteils fehlt (sonst läge ja eine Trisomie vor).

- Die Isodisomie ist die gesuchte Form der uniparentalen Disomie: bei ihr liegen zwei identische Kopien eines elterlichen Chromosoms vor.

- Die zweite Form der uniparentalen Disomie ist die Heterodisomie, bei der beide Chromosomen desselben Elternteils vorhanden sind. Ein Beispiel für eine Erkrankung, bei der die uniparentale Disomie auftritt, ist das Prader-Willi-Syndrom.

• Symptome
• - frühkindlicher Muskelhypotonie
• - Entwicklungsverzögerung
• - Hyperphagie mit der Folge des Übergewichts
• - Minderwuchs
• - kleinen Händen und Füßen

- Weitere Symptome sind Hypogonadismus und Hypopigmentierung.

- Die Ursache des Prader-Willi-Syndroms ist in den meisten Fällen eine Deletion im Bereich 15q11-13 des väterlichen Chromosoms 15.

- Es kommen aber auch eine maternale uniparentale Disomie (beide Kopien des Chromosoms 15 stammen von der Mutter) und eine fehlerhafte Prägung des väterlichen Gens (die dazu führt, das das betroffene Gen nicht exprimiert wird) vor.

Die Hauptmerkmale des Beckwith-Wiedemann-Syndroms sind Exomphalos, Makroglossie und Gigantismus (daher auch der Name EMG-Syndrom).

• - Zunächst zum Begriff "Imprinting": Imprinting bedeutet, dass ein Gen in Abhängigkeit davon, ob es vom Vater oder von der Mutter vererbt wurde,
• vermehrt oder vermindert exprimiert wird.

• - Die Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die auf einer Trinukleotidexpansion im Chorea-Huntington-Gen
• auf Chromosom 4 beruht.

• - Das Hauptsymptom der Chorea Huntington sind
• unwillkürliche, ausfahrende Bewegungen.
• - Die Krankheit wird erst im Erwachsenenalter (meist > 30 Jahre) manifest, wobei zu beobachten ist,
• dass Patienten, die das Defektgen vom Vater geerbt haben, früher erkranken als diejenigen, denen das Gen von der Mutter übertragen wurde.
• Dieser Effekt beruht auf einer geschlechtsabhängig unterschiedlichen Methylierung der DNA in der Keimzellentwicklung.

• - Ein Beispiel für eine Erkrankung, bei der die Übertragung durch die Mutter zu schwererer und früherer Verlaufsform führt, ist die myotone
• Dystrophie.

- Die wichtigsten Formen der spinalen Muskelatrophie im Kindesalter werden autosomal-rezessiv vererbt, so auch der Typ Kugelberg-Welander, der meist um das 9. Lebensjahr mit langsam fortschreitenden schlaffen Lähmungen, beginnend im Beckengürtel, manifest wird.

- Beim M. Gaucher und der Tay-Sachs-Erkrankung handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte Lipidspeicherkrankheiten, die durch Defekte lysosomaler Hydrolasen bedingt sind.

- Sie werden vermehrt bei den Ashkenasi-Juden beobachtet, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass diese aus einer relativ kleinen Population hervorgegangen sind, so dass die Mitglieder dieser religiösen Gruppe recht viel gemeinsames Genmaterial besitzen

- es ist davon auszugehen, dass Gene von Geschwistern zu 50% übereinstimmen

- wenn der Bruder heterozygot ist, ist für den anderen Bruder die Wahrscheinlichkeit heterozygot zu sein 50%!!!!!!!!!?????????!!!!!!!!!!

- Die "Zwei-Treffer-Theorie" (Two-Hit-Modell) von Knudson besagt, dass das erste Allel durch eine Mutation innerhalb der Keimbahn seine Funktion verliert (erster Treffer),

- Kommt es durch eine Mutation in den embryonalen Retinazellen zu einem Defekt im zweiten Allel (zweiter Treffer), kann das RB1-Gen seine regulierende Funktion im Zellzyklus nicht mehr ausüben, und das Retinoblastom entsteht.

- Die erste Mutation des RB1-Gens wird also in allen Körperzellen gefunden, die zweite nur in den Zellen der Retina

- Die Mutation innerhalb einer somatischen (Retina-)Zelle des Tumorkranken beschreibt nicht den ersten, sondern den zweiten Treffer im Two-Hit-Modell