药理学 分布 消除

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telcontar
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75885
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药理学 分布 消除
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2011-03-30 11:04:49
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药物的分布 消除
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药物的分布 消除
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  1. 药物的分布是指进入循环的药物从血液组织细胞间液细胞内转运过程。
    药物的分布是指进入循环的药物从血液组织细胞间液细胞内转运过程。
  2. 当分布达到平衡时,组织和血浆中药物浓度的特点:
    • 药物在血浆和组织液间的转运是双向可逆的。
    • 比值恒定,这一比值为组织中药物分配系数
    • 浓度不一定相等
  3. 影响药物分布的主要因素:
    • 血浆蛋白结合率
    • 体液pH
    • 器官血流量
    • 组织亲和力
    • 屏障
  4. 血浆蛋白结合率:药物与血浆蛋白结合的程度,即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数
    血浆蛋白结合率:药物与血浆蛋白结合的程度,即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数
  5. 药物进入循环后,有两种形式:
    • 结合型药物:药物与血浆蛋白结合
    • 游离型药物:未被血浆蛋白结合的药物
  6. 结合型药物的特点
    • 暂时失去药理活性。
    • 体积增大,不易通过血管壁,暂时“储存”于血液中。
  7. 结合型药物的意义
    结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合,也起到药库作用。影响药物作用,作用维持时间长短,一般蛋白结合率高的药物体内消除慢,作用维持时间长。
  8. 游离型药物的特点
    能透过生物膜,进入到相应的组织或靶器官,产生效应或进行代谢与排泄。
  9. 药物与血浆蛋白结合方式:
    • 酸性药物与白蛋白结合
    • 碱性药物与α1-糖蛋白结合
  10. 与白蛋白结合的酸性药物
    • 华法林、非甾体抗炎药、磺胺类药物
    • 三环类抗抑郁药、氯丙嗪
  11. β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白虽然量比白蛋白少很多,但在癌症关节炎心肌梗死等疾病中可增高,能与奎宁结合。
    β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白虽然量比白蛋白少很多,但在癌症关节炎心肌梗死等疾病中可增高,能与奎宁结合。
  12. 药物与血浆蛋白结合的特点
    • 可逆性
    • 饱和性
    • 竞争性
  13. 药物与血浆蛋白的结合是可逆的,极少数是共价结合(如烷化剂)。
    药物与血浆蛋白的结合是可逆的,极少数是共价结合(如烷化剂)。

    药物在血液中转运时,结合型与游离型药物快速达到动态平衡。游离型药物→透过生物膜→血中游离型药物浓度降低→结合型药物,释出游离型药物。
  14. 血浆中蛋白有一定的量,与药物的结合有限,因此,药物与血浆蛋白结合具有饱和性。
    血浆中蛋白有一定的量,与药物的结合有限,因此,药物与血浆蛋白结合具有饱和性。

    当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时→饱和→游离型药物急剧增加→毒性反应。
  15. 某些病理情况下,血浆蛋白过少(如肝硬化慢性肾炎)、变质(如尿毒症) →药物与血浆蛋白结合减少毒性反应。
    某些病理情况下,血浆蛋白过少(如肝硬化慢性肾炎)、变质(如尿毒症) →药物与血浆蛋白结合减少毒性反应。
  16. 有些药物在老年人中呈现较强的药理效应,与老年人的血浆蛋白减少有关。
    有些药物在老年人中呈现较强的药理效应,与老年人的血浆蛋白减少有关。
  17. 两种药物→竞争结合同一蛋白→置换→游离型药物浓度增加→导致中毒。
    两种药物→竞争结合同一蛋白→置换→游离型药物浓度增加→导致中毒。

    • 保泰松→结合型双香豆素→游离型→浓度增加→出血倾向。
    • 与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合,如磺胺药→置换胆红素→新生儿核黄疸症。
    • 注射白蛋白可与药物结合而影响疗效。
  18. 体液pH 对药物在体内分布和转运产生影响。
    体液pH 对药物在体内分布和转运产生影响。
  19. 在生理条件下,细胞内液的pH约为7.0,细胞外液的pH约为7.4
    在生理条件下,细胞内液的pH约为7.0,细胞外液的pH约为7.4
  20. 弱碱性药物→细胞外液解离型容易进入细胞内→细胞内浓度略高
    弱碱性药物→细胞外液解离型容易进入细胞内→细胞内浓度略高

    • 弱酸性药物则相反(细胞外浓度高)。
    • 如用碳酸氢钠→碱化血液和尿液→弱酸性药物巴比妥类→由脑细胞→向血浆中转移和从尿排泄。
  21. 吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运,药物先向血流量大的器官分布,后向血流量小的组织转移,此称为再分布现象。
    吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运,药物先向血流量大的器官分布,后向血流量小的组织转移,此称为再分布现象。

    如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应,然后向脂肪组织转移,效应消失。
  22. 由于药物与组织蛋白的亲和力不同→分布达到“平衡”→各组织中药物分布不均匀,血浆药物浓度与组织中浓度不相等
    由于药物与组织蛋白的亲和力不同→分布达到“平衡”→各组织中药物分布不均匀,血浆药物浓度与组织中浓度不相等

    分布平衡时:血浆药物浓度→反映靶器官药物结合量的多少→靶器官药物的浓度→药物效应强弱→估算药物效应强度。
  23. 血脑屏障是血液-脑细胞血液-脑脊液脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者
    血脑屏障是血液-脑细胞血液-脑脊液脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者
  24. 血脑屏障的特点:细胞间比较致密,比一般的隔膜多一层胶质细胞
    血脑屏障的特点:细胞间比较致密,比一般的隔膜多一层胶质细胞
  25. 血脑屏障对药物的影响:外源性的药物不易通过,而形成一道保护大脑的生理屏障。只有分子量较小脂溶性较高的药物,有可能通过血脑屏障而进入脑组织。
    血脑屏障对药物的影响:外源性的药物不易通过,而形成一道保护大脑的生理屏障。只有分子量较小脂溶性较高的药物,有可能通过血脑屏障而进入脑组织。
  26. 改变屏障作用的生理因素:新生儿
    改变屏障作用的生理因素:新生儿血脑屏障未发育完全,中枢神经易受药物的影响
  27. 影响血脑屏障通透性的病理因素:脑膜炎症时,局部血脑屏障通透性增加,磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液,治疗化脓性脑脊髓膜炎。   
    中风惊厥脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放。
    • 影响血脑屏障通透性的病理因素:脑膜炎症时,局部血脑屏障通透性增加,磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液,治疗化脓性脑脊髓膜炎。   
    • 中风惊厥脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放。
  28. 影响血脑屏障通透性的药物因素:甘露醇阿拉伯糖尿素蔗糖高渗溶液,显著开放血脑屏障,促进药物进入脑内。某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能,如安非他明慢中毒、化学致惊剂、离子等都可引起血脑屏障通透增加。
    影响血脑屏障通透性的药物因素:甘露醇阿拉伯糖尿素蔗糖高渗溶液,显著开放血脑屏障,促进药物进入脑内。某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能,如安非他明慢中毒、化学致惊剂、离子等都可引起血脑屏障通透增加。
  29. 胎盘屏障:由胎盘将母体血液胎儿血液隔开的一种膜性结构。
    胎盘屏障:由胎盘将母体血液胎儿血液隔开的一种膜性结构。

    • 妊娠前三个月,胎盘还没有完全形成,故无屏障可言。
    • 妊娠中后期,通透性与一般生物膜无明显的差别,药物非常容易进入胎儿体内。
    • 某些药物→胎儿中毒,或对胎儿的发育造成不良影响,甚至致畸→妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物。
  30. 药物进入机体后,主要以哪几种方式消除:
    • 原形随粪便和尿液排出
    • 药物在体内经代谢后,以代谢物的形式排出。
  31. 药物的代谢与排泄统称为消除
    药物的代谢与排泄统称为消除
  32. 代谢器官:是药物代谢的主要器官,其次是等。
    代谢器官:是药物代谢的主要器官,其次是等。
  33. 代谢过程:分哪几步反应
    • I相氧化、还原、水解反应。脱去或引入功能集团,增高极性
    • II相内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等结合。进一步增高极性,通过肾脏排泄
  34. 药物代谢的结果
    • 药物在体内经代谢转化后,极性增加,有利于药物的排泄。
    • 活性改变
  35. 药物代谢的活性改变:
    • 代谢物的作用减弱或消失。
    • 代谢物活性小于母药
    • 代谢物活性大于母药
    • 代谢物的活性与母药相似
    • 经代谢后激活
    • 代谢转化后形成毒性代谢物
  36. 代谢物活性大于母药:如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺作用大于母药,吗啡-6-葡萄糖醛酸苷活性强于吗啡等。
    代谢物活性大于母药:如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺作用大于母药,吗啡-6-葡萄糖醛酸苷活性强于吗啡等
  37. 代谢物的活性与母药相似:如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁卡因胺,两者均有抗心律失常活性,且活性相当,只是两者药动学行为有了改变。
    代谢物的活性与母药相似:如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁卡因胺,两者均有抗心律失常活性,且活性相当,只是两者药动学行为有了改变。
  38. 有些药物本身没有药理活性,经代谢后激活,称该药物为前体药物,如环磷酰胺在体内氧化成有抗肿瘤活性的4-酮环磷酰胺,左旋多巴在脑内代谢为多巴胺治疗帕金森病,氟他胺在体内转化为羟基氟他胺治疗前列腺肥大等。
    有些药物本身没有药理活性,经代谢后激活,称该药物为前体药物,如环磷酰胺在体内氧化成有抗肿瘤活性的4-酮环磷酰胺,左旋多巴在脑内代谢为多巴胺治疗帕金森病,氟他胺在体内转化为羟基氟他胺治疗前列腺肥大等。
  39. 有些药物在体内代谢转化后可形成毒性代谢物,如对乙酰氨基酚代谢为具有肝毒性的中间代谢产物,异烟肼的乙酰化代谢物对肝脏具有较强的毒性。
    有些药物在体内代谢转化后可形成毒性代谢物,如对乙酰氨基酚代谢为具有肝毒性的中间代谢产物,异烟肼的乙酰化代谢物对肝脏具有较强的毒性。
  40. 肝脏微粒体细胞色素P450酶系在内源物和外源物的代谢过程中起着重要作用,简称肝药酶
    肝脏微粒体细胞色素P450酶系在内源物和外源物的代谢过程中起着重要作用,简称肝药酶
  41. 肝药酶的特点
    • 庞大的多功能酶系,由多种酶组成,可作为单加氧酶、脱氢酶和酯酶等催化药物的代谢反应
    • 对底物的选择性不高,可代谢各种化学结构的药物。
    • P450酶存在明显的种族、性别和年龄的差异。
  42. 同一种属的不同个体间某一种P450酶的活性也存在较大差异,按其代谢速度的快慢分为快代谢型强代谢型慢代谢型
    同一种属的不同个体间某一种P450酶的活性也存在较大差异,按其代谢速度的快慢分为快代谢型强代谢型慢代谢型
  43. 药酶诱导剂诱导P450酶的活性→加速自身或其他药物的代谢→药物效应减弱→连续应用产生耐受性交叉耐受性停药敏化现象。
    药酶诱导剂诱导P450酶的活性→加速自身或其他药物的代谢→药物效应减弱→连续应用产生耐受性交叉耐受性停药敏化现象。

    • 如:苯巴比妥连续用药,可使双香豆素代谢加速,使凝血酶原时间缩短;此外,氯氮卓 、甲丙氨酯等连续用药,也能加速自身代谢,产生耐受性。
    • 苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松等
  44. 药酶抑制剂抑制P450酶的活性→降低其他药物的代谢→药物效应敏化
    药酶抑制剂抑制P450酶的活性→降低其他药物的代谢→药物效应敏化

    • 药物与肝药酶诱导剂或抑制剂合用时,就可能出现药物间的相互作用,这种药物代谢性相互作用具有重要的临床意义。
    • 临床上由于肝药酶抑制而引起的不良的药物相互作用常见,后果往往也更严重。
    • 特非那定→CYP3A4→特非那定酸→心脏毒性低。→合用抑制CYP3A4的药物→特非那定代谢受阻→血药浓度升高→心脏毒性。Q-T间期延长,最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。
    • 氯霉素、别嘌醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁、吩噻嗪类等。
  45. 药物排泄:药物以原形代谢物排出体外的过程。是药物在体内的最后过程
    药物排泄:药物以原形和代谢物排出体外的过程。是药物在体内的最后过程。
  46. 肾脏排泄是主要排泄途径。
    肾脏排泄是主要排泄途径。

    药物及其代谢物→通过肾小球滤过、肾小管分泌→随尿排出
  47. 一些有机酸化合物如丙磺舒β-内酰胺药物尿酸,有机碱类如四乙胺等,除肾小球滤过之外,还通过肾小管主动分泌到肾小管内排出。
    一些有机酸化合物如丙磺舒β-内酰胺药物尿酸,有机碱类如四乙胺等,除肾小球滤过之外,还通过肾小管主动分泌到肾小管内排出。

    药物→肾小管分泌→由肾脏排泄
  48. 肾小管主动分泌方式:两个主动分泌通道,弱酸性通道、弱碱性通道,分别由两种载体转运。同类药物之间可能有竞争性抑制现象。
    肾小管主动分泌方式:两个主动分泌通道,弱酸性通道、弱碱性通道,分别由两种载体转运。同类药物之间可能有竞争性抑制现象。

    如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌,使后者的排泄减慢,药效延长并增强。
  49. 重吸收:
    药物→肾小球滤过、肾小管分泌→肾小管内→随尿液的浓缩被重吸收。重吸收是被动转运过程。其重吸收有主动被动两种类型。大多数药物主要是被动转运,其重吸收程度取决于药物的脂溶性解离度
    药物→肾小球滤过、肾小管分泌→肾小管内→随尿液的浓缩被重吸收。重吸收是被动转运过程。其重吸收有主动和被动两种类型。大多数药物主要是被动转运,其重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。

    碱化尿液使酸性药物在尿中离子化,酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化,利用离子障原理阻止药物的再吸收,加速其排泄,这是药物中毒常用的解毒方法
  50. 药物经肾排泄受肾功能状态的影响。肾功能低下时,药物自肾排泄变慢,容易蓄积中毒,此时应该相应降低药物的剂量或延长给药间隔时间,尤其对排泄较慢的药物应特别注意。
    药物经肾排泄受肾功能状态的影响。肾功能低下时,药物自肾排泄变慢,容易蓄积中毒,此时应该相应降低药物的剂量或延长给药间隔时间,尤其对排泄较慢的药物应特别注意。
  51. 胆汁排泄:
    原形药物→次要排泄途径;
    代谢产物尤其是水溶性代谢产物→主要排泄途径
    方式:主动过程,有酸性碱性中性三个主动排泄通道。
    • 胆汁排泄:
    • 原形药物→次要排泄途径;
    • 代谢产物尤其是水溶性代谢产物→主要排泄途径
    • 方式:主动过程,有酸性碱性中性三个主动排泄通道。
  52. 肝肠循环(hepato-enteral circulation)
    某些药物,尤其是胆汁排泄后的药物,经胆汁排入十二指肠后,部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收。也有些结合型代谢物经胆汁排入肠道后,水解释放出原形药物,会再次吸收形成肝肠循环。
    • 肝肠循环(hepato-enteral circulation)
    • 某些药物,尤其是胆汁排泄后的药物,经胆汁排入十二指肠后,部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收。也有些结合型代谢物经胆汁排入肠道后,水解释放出原形药物,会再次吸收形成肝肠循环。
  53. 肝肠循环意义:
    • 药动学上表现为药时曲线出现双峰现象
    • 药效学上表现为药物的作用明显延长

    如:洋地黄毒苷肝肠循环较多,与其作用持久有关,吗啡地西泮炔雌醇也是如此。
  54. 乳汁:pH略低于血浆,吗啡阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄,哺乳婴儿可能受累。
    乳汁:pH略低于血浆,吗啡阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄,哺乳婴儿可能受累。
  55. 胃液酸度高,某些生物碱(如吗啡等)注射给药也可向胃液扩散。洗胃是治疗和诊断中毒的措施。
    胃液酸度高,某些生物碱(如吗啡等)注射给药也可向胃液扩散。洗胃是治疗和诊断中毒的措施。
  56. 粪中药物多数是口服未被吸收的药物。
    粪中药物多数是口服未被吸收的药物。
  57. 肺:某些挥发性药的主要排泄途径。检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。
    肺:某些挥发性药的主要排泄途径。检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。

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